抗肿瘤与免疫调节剂.ppt

知识目标 一、抗肿瘤药作用机制 相关链接 细 胞 增 殖 动 力 学 二、抗肿瘤药的分类 根据作用周期或时相分 干扰核酸生物合成的药物 直接影响DNA结构和功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 影响激素平衡 常用抗肿瘤药一、干扰核酸合成的药物甲氨蝶呤 Methotrexate 【药理作用】可竞争二氢叶酸还原酶，干扰叶酸的代谢，抑制dTMP合成，继而影响S期DNA的合成，属周期特异性药 【临床应用】主要用于急性白血病，儿童效果尤佳；对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、骨肉瘤、卵巢癌、睾丸癌、头颈部及消化道肿瘤等均有疗效；也可作为免疫抑制剂用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗。 氟尿嘧啶（fluorouracil） 巯嘌呤  Mercaptopurine  叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成 阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C） 二、干扰蛋白质合成的药物长春碱类 【作用机制】 与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。有丝分裂停止于中期。属周期特异性药，作用于M期；也能干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期也有作用。 【应用】 长春碱：急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌 长春新碱：儿童急性淋巴细胞白血病 长春地辛：肺癌、恶性淋巴瘤等 长春瑞宾：肺癌、乳腺癌、卵巢癌等 【不良反应】 骨髓抑制、神经毒性消化道反应、脱发等。 三尖杉生物碱类 【机制】抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解。释出新生肽链。周期非特异性药，对S期细胞作用明显。 【临床】对急性粒细胞白血病较好 急性单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病。 恶性淋巴瘤 【不良反应】 骨髓抑制消化道反应、脱发 L-门冬酰胺酶（asparaginase） 【机制】可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。 【临床应用】 急性淋巴细胞性白血病 【不良反应】 消化道反应、过敏反应 三、直接破坏DNA结构与功能的药物  氮芥（chlormethine） 拓展提高 氮芥类药物的烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基，载体部分可以影响药物的化学反应活性和生物活性。 氮芥类的药物设计就是选用不同的载体，通过改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，可以提高选择性及抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。 如载体为氨基酸可以增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力。 由于某些肿瘤细胞中存在甾体激素的受体，用甾体激素作为载体，形成的甾体氮芥，使药物具有烷化剂和激素的双重作用。 应用前药原理设计出的杂环氮芥环磷酰胺，选择性高，毒性低。 盐酸氮芥 氮甲 Formylmerphalan 亚硝基脲类卡莫司汀 Carmustine  环磷酰胺 Cyclophosphamide 【作 用】抗肿瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、鼻咽癌也有效。 实例分析 拓展提高 烷化剂的构效关系 (1)脂肪氮芥和芳香氮芥 白消安 Busulfan 【稳定性】加氢氧化钠溶液加热，水解产物为丁二醇，再脱水生成四氢呋喃。 【作 用】口服吸收良好，临床主要用于治疗慢性粒细胞白血病。其治疗效果优于放射治疗，主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。 噻替哌 Thiotepa 阿霉素（adriamycin, ADM） 【机制】嵌入到DNA碱基对间，结合到DNA上，阻止RNA转录过程，抑制RNA合成；也能阻止DNA复制。 【药理】属周期非特异性药。对S期作用强。抗瘤谱广，疗效高。 【临床】主要用于耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病、恶性淋巴肉瘤等。 【不良反应】心肌退行性病变和心肌间质水肿；消化道反应；骨髓抑制；色素沉着 喜树碱类（camptothecin，CPT） 【机制】作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干扰DNA的结构和功能。周期非特异性药 对S期作用G1、G2 【临床】胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病；膀胱癌、大肠癌、肝癌等有效 【不良反应】喜树碱不良反应大，泌尿道刺激、消化道反应，骨髓抑制、脱发等。 喜树碱和羟喜树碱 四、调节体内激素平衡的药物 某些肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸肿瘤，其生长与相应的激素失调有关。应用某些激素或其拮抗药可改变平衡失调状态，抑制肿瘤生长。本类药物不抑制骨髓，但使用不当也会诱发诸多不良反应。 糖皮质激素 常用药物有泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等。糖皮质激素可使血液淋巴细胞减少，对急性淋巴细胞白血病和恶性