15章 免疫耐受tolerance.pptVIP

T细胞的外周耐受 与胸腺表达的自身抗原反应的T细胞可通过阴性选择清除，或者生成Treg，但是一些自身抗原仅在外周组织特异表达，需要用外周耐受机制控制。 （1）克隆失能（Clonal anergy） T and B lymphocytes cannot respond to their specific antigen under optimal conditions of stimulation －Immunobiology How？ Na?ve T细胞活化需要协同刺激信号 在没有协同刺激因子B7存在时细胞得不到生存信号，细胞无法分化成效应细胞。 AP－1转录因子由Jun和Fos的异二聚体组成。T细胞受体活化Fos，协同刺激受体CD28传递的信号活化转录因子Jun。 引起T细胞失能的原因是IL-2合成受抑。 免疫系统不是通过外来抗原而是协同刺激信号来决定是否产生免疫反应的。 -Charles A Janeway 协同刺激信号是免疫系统用于区分自我和非我的一种方式 协同刺激信号是 PRR接受了病原体的PAMP刺激后表达的。 在DC细胞仅摄入了含外周自身抗原的凋亡细胞的情况下，其协同刺激分子的表达不升高，进入淋巴结后与其反应的T细胞将转变为无能状态。 情况之一： 情况之二： 如果DC细胞同时摄取了含外周自身抗原的凋亡细胞和表达PAMP的病原体，病原体特异性的T细胞会有什么反应？ Nature. 2006;440: 808 DC细胞摄取的凋亡细胞和病原体不在同一个小体里， 与病原体同处一室的TLR可以引起NF-κB途径的激活，使APC活化，激活T细胞。 情况之三： 如果DC细胞同时摄取了含外周自身抗原的凋亡细胞和表达PAMP的病原体，外周自身抗原特异的T细胞会有什么反应？ ？？？ PRR和PAMP的参与尚不能解释全部的免疫反应现象，例如在无菌条件下的器官移植也会激发免疫反应。 “The Danger Model” 免疫系统不是区分自我和非我，而是区分危险和不危险，并对来自环境中的危险信号而启动。 -Polly Matzinger CTLA-4对CD28的作用产生竞争抑制也可以导致免疫失能 Immunol Rev. 2005;204:116 （2）调节性T细胞的作用 具有调节作用的自身反应T细胞： 天然发生的Treg(胸腺产生） 外周产生的Treg（外周诱导） CD8αα+ 小肠上皮淋巴细胞 NK T cell （小鼠NK1.1 T细胞） Na?ve T细胞在IL-10存在的情况下受抗原刺激诱导 生成Tr1 （分泌IL-10 和TGF－b） 口服蛋白可以诱导Th3细胞（分泌TGF－b）的生成 外周Na?ve T细胞可以被TGF-b＋IL-2诱导生成Foxp3+ iTreg Cell 2008; 133：775 Na?ve T细胞是如何转变成Treg的尚不清楚，需要TCR和TGFb的双重作用 Treg可以抑制不同抗原特异性的自身反应T细胞，前提是两种细胞同时结合在同一组织或APC上 Cell 2008; 133：775 Foxp3结合到其他转录因子上引起IL-2的表达降低 Cell 2008;133:775 Treg的抑制机理 1. Treg 表达高水平粘附分子，与抗原特异的na?ve T细胞竞争DC。 2. Treg降低DC协同刺激分子的表达，使其不能够激活效应T细胞。 3. Treg分泌granzyme/perforin杀伤T效应细胞 4. Treg与non-Treg竞争IL-2 Treg比例的改变可引起疾病 (3) 免疫忽视 (immunological ignorance) 严格来说，免疫忽视并不是免疫耐受 一个细胞可以表达105种蛋白质，最多产生大约3 X 107种自身肽片段。其中少于1000种能够达到使T细胞反应的阈值，而能与这1000种肽反应的细胞又绝大部分通过克隆清除和克隆无能机制清除了。 能够作为自身抗原的蛋白质可能很少。要足以引起T细胞反应，MHC必须递呈10－100个以上的一样的肽。 如果DC细胞同时摄取了含外周自身抗原的凋亡细胞和病原体，外周自身抗原特异的T细胞会有什么反应？ 个人理解： 外周自身抗原很有限。又由于有大量的病原多肽竞争MHC，可以递呈的外周自身抗原数量更少了，达不到让T细胞反应的阈值。 （4）免疫特权的地方的抗原不引起免疫反应 这也不是免疫耐受 B细胞的外周耐受 （1） 得不到CD4＋ T细胞的帮助