帕金森病转基因动物模型研究进展.pdfVIP

Med No．3 ·稿别关注· J Res，Mar2016，Vol。45 帕金森病转基因动物模型研究进展 梁建庆何建成 摘 要 帕金森病是中老年人常见的神经系统变性疾病，以黑质多巴胺能神经元的变性缺失和胞质内包涵体——路易小体 的出现为病理特征。但是其发病机制还不清楚，治疗及预后较差。建立与人类临床病理特征相似的帕金森病动物模型是研究其 发病机制及寻求有效治疗方法的新常态途径。本文主要介绍了帕金森病转基因动物模型的种类，并对其未来发展前景进行了 展望。 关键词 帕金森病转基因动物模型 R742 A DoI10．1 中图分类号 文献标识码 1969／j．issn．1673—548X．2016．03．002 在生物医学研究领域，基础研究与临床实际之间 鼠的行为学功能障碍和黑质损伤病变可很快恢复，因 的差异令人瞩目。造成这种情况的原因之一是实验 此不能完全模拟慢性神经退行性疾病PD的特征。 动物模型与患病机体双方相比有很大的差异性，绝大 其他如鱼藤酮PD模型、细菌脂多糖(LPS)PD模型、 多数疾病动物模型着重模仿特定疾病的某一阶段的 最典型特征，难以反映整个病情过程中的演变规律， 硝基酪氨酸(3一NT)PD模型、甲基苯丙胺PD模型、 令基础研究的可信度大打折扣。同样的问题也困扰 百草枯(PQ)PD模型、蛋白酶抑制剂模型、体外细胞 模型等，限于自身的局限性，有各种各样的缺陷，临床 着帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)的基础研究，PD 是中老年人常见的神经系统变性疾病，以黑质多巴胺 应用不广泛，处于观察、假设与验证阶段。2。。因此， (DA)能神经元的变性缺失和胞质内包涵体——路转基因动物模型的出现，为PD发病机制的阐明提供 了新的实验手段。 易(Lewy)小体的出现为病理特征。目前PD的发病 机制尚不清楚，临床治疗无特效药物，因此研究合适 二、PD转基因动物模型发展概况 的动物模型有助于阐明该病病因以及研发有效治疗 目前与家族性PD有关的基因位点已经发现了13 药物。 个，其中鉴定并报道有突变的有6个：仅一synuclein 一、传统PD动物模型的回顾与反思 过去几年，PD动物模型应用最广泛的是6一羟 为PD转基因动物模型的构建奠定了基础。 基多巴胺(6一hydroxydopa，6一OHDA)和1一甲基一4 一苯基一1，2，3，6一四氢吡啶(1一methyl一4一phenyl 个意大利裔美国大家系中发现的，属常染色体显性遗 一1，2，3，6一tetrahydropyridine，MPTP)动物模型，上 述神经毒素造模的共同特点是产生氧化应激，进而引 传。致病基因定位于4q21～23，分析确定编码d一突 起DA能神经元细胞的死亡¨1。令人遗憾的是，6一 OHDA动物模型不能完全模拟PD患者的所有临床 氨酸突变为苏氨酸。在3个希腊显性遗传PD家系 症状及Lewy小体的病理特征性改变。MPTP可直接 损伤DA能神经元，能较好模拟PD的症状和发病过的受累个体中也发现了此突变。在另一个德国家系 程。缺点是MPTP在动物体内代谢快速，一旦停药小 起强毒性的蛋白质积聚最终导致DA(多巴胺)能神