布洛芬-扑热息痛孪药的合成.pdfVIP

第31卷 第 7期 应 用 化 学 V01．31Iss．7 2014年 7月 CHINESEJOURNALOFAPPLIED CHEMISTRY July2014 布洛芬．扑热息痛孪药的合成 金 超。 符华林 张 伟。 张艳丽。 曹 航。 周 涛。 卢朝成。 刘梦娇。 周建瑜。 (四川农业大学动物医学院。药学系；动物疫病与人类健康四川省重点实验室 雅安625014) 摘 要 以布洛芬 (IPF)和扑热息痛 (PCM)为原料，无水丙酮和乙酸乙酯为溶剂 ，二环己基碳二亚胺 (DCC) 为脱水剂，4一二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂 ，合成了布洛芬寸 热息痛孪药(PHI)，以重结晶法对 目标产物进 行纯化，产物结构经 IR和 HNMR确定。探讨了原料比例、脱水剂用量、催化剂用量、反应时间和溶媒用量对 目标物产率的影响，并采用正交试验筛选最优合成工艺，最终确定的最优反应条件为：n(PCM)：n(IPF)= 1：1．5，催化剂的最佳用量为布洛芬质量的10％，反应时间为8h，溶媒体积为70mL(V(乙酸乙酯)：V(丙酮)= 1：1)，在该条件下，目标物PHI的产率为66．53％。 关键词 布洛芬，扑热息痛，孪药，二环己基碳二亚胺／二甲氨基吡啶 中图分类号 ：0625．3 文献标识码：A 文章编号：1000-0518(2014)07-0782-06 D0I：10．3724／SP．J．1095．2014．30430 孪药是两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接缀合成的新分子，在体内代谢生成原 来药物而产生协同作用，从而增强药物的活性或产生新的药理作用。与同时服用两种药物相比，孪药往 往会改变原药的药代动力学性质以及降低毒副作用 ¨J。贝诺酯是孪药研究的成功例子，它是通过扑热 息痛与阿司匹林酯化后而得，既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用又保持了扑热息痛的解热作用。由于 体内分解不在 胃肠道，因而克服了阿司匹林和扑热息痛对 胃肠道的刺激，减少了胃痛、胃出血和 胃溃疡 等不 良反应 J。所以，孪药的合成是一个前景广阔的研究方向，也是一种降低药物不 良反应的有效方 法。 扑热息痛又名对乙酰氨基酚(Paraeetamol，PCM)，为乙酰苯胺类解热镇痛药，主要用于感冒、牙痛等 症，特别适合于不能应用羧酸类药物的病人 ，在临床上应用广泛 。布洛芬又名异丁苯丙酸(Ibuprofen， IPF)，用于关节痛、神经痛及其它疾病引起的头身痛等症，自上市以来销售量比同类解热镇痛药销售量 多一倍，很快就成为市场上的支柱产品 J。有关文献 报道 IPF和PCM联合应用具有协同效应。但是 由于 IPF分子结构中存在酸性基团，可直接作用于胃肠黏膜上皮细胞，使黏膜充血、糜烂，并影Ⅱ向凝血机 制，致使 胃肠出血形成溃疡。临床服用经常出现恶心、呕吐、厌食、腹痛和腹泻等不 良反应，这些严重制 约着药物的临床应用 。 为了充分发挥 IPF和PCM的协同作用，减少它们的不良反应，基于孪药的设计思路，将 PCM和 IPF 设计合成布洛芬．手卜热息痛孪药(PHI)具有重要的临床意义。已有文献报道了PHI的合成 ，其合成方 法是先将 IPF与SOC1反应形成酰氯，再以丙酮为溶剂，吡啶为催化剂与PCM发生反应得到PHI。但这 种方法反应过程复杂，反应步骤较多，后期处理繁琐，不适合工业化生产。本实验利用4一二甲胺基吡啶 (DMAP)作为催化剂，在二环己基碳二亚胺 (DCC)存在下催化PCM的羟基和 IPF的羧基发生酯化反 应，具有反应速度快、收率高、反应条件温和以及操作简单等优点 。同时，采用单因素实验，考察了原 料比例、脱水剂用量、催化剂用量、溶媒用量和反应时间对PHI产率的影响，并在此基础上进行正交试 验，确定最优合成工艺。 2013-08-27收稿，2013-12．16修回，2014-01-29接受 教育部 “长江学者和创新团队发展计划”创新团队项 目(IRT0848) 通讯联系人 ：符华林 ，教授；Tel：0835—2885614；E—mail：fuhl2005@sohu．com；研究方向：药物制剂 第7期