帕金森病的神经保护治疗王训.ppt

* MAO-B抑制剂作用机制 抑制MAO-B，减少多巴胺代谢成 高香草酸； 抑制多巴胺转运蛋白（DAT）转运作用，减少DA重吸收。 1. Neuology 2004; 63 (Suppl 22):32-5. 2. John P.M,et al. Rambam Maimonides Medical Journal. 2010;1:1-10. 1.抑制多巴胺代谢成高香草酸 2. 代谢物抑制多巴胺转运蛋白（DAT），减少DA的重吸收。 * MAO-B抑制剂神经保护机制 抗氧化应激及保护线粒体功能(Sel, Ras)； 对多巴胺能神经元的神经营养作用(Sel, Ras)； 保护多巴胺神经元，避免受到谷氨酸 (NMDA型) 兴奋性毒性的损伤(Sel)； 抗细胞凋亡(Sel, Ras)。 1. Olanow CW, et al. Neuroloty.2009;72(Supple 4):S1-S136. 2. Olanow CW, et al. Mov Disord.2007;22(Supple 17):S335-42. 3. Kiray M, et al. Neurosci Lett.2004;354(3):S335-42. 4. Kontkanen O, et al. Brain Res.1999;829(1-2):190-92.. 5. Ebadi M, et al. Journal of Neurosci Res.2002;67:285-89. Sel=Selegiline, Ras=Rasagiline * 司来吉兰延迟α-syn聚集成核阶段 Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73. 5%seeds（小纤维片段） 无sel 200 μM sel+5%seeds （小纤维片段） 200 μM sel A30P(140μM) 37℃孵育，搅拌（185rpm），予以如上四种处理，用硫磺素染色研究蛋白聚集情况。 t6α-syn聚集的阶段分为：成核阶段（nucleation），延迟阶段（elongation phase）和稳定阶段（steady-state phase ）； 当核一旦形成，聚集体发展迅速，所以成核阶段是形成lewy小体的关键。 Seed：处理过的成熟纤维片段，加入后消除成核阶段。Sel（200μM)抑制syn的聚集，并且推迟成核阶段至5天。加seed后sel的延迟作用明显消退，说明sel的作用主要在延迟成核阶段 司来吉兰改变α-syn聚集形态 电镜结构 9 d Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73. Syn聚集先形成核→球形原纤维→环形或链形原纤维→形成细纤维；原纤维和细纤维处于动态平衡状态；一旦平衡被打破，会迅速积聚成大分子。 A30P：15h 左侧无定形物和环形凝集（直径15-20mm）--寡聚体，无纤维结构；右侧加用司来吉兰，环形物直径小（40-100nm），跟左侧典型的syn聚集有很大的差异 5d 左侧，大部分纤维排列；右侧 无环形物，无定形物，可见一些纤维 9d 左右侧都有成熟淀粉纤维 这些大的无定形物和大的环形物可减慢成熟纤维的形成 * 司来吉兰降低凝集蛋白毒性 E14小鼠中脑神经细胞培养液中加10μM凝聚物，加（右侧）或不加（左侧）200 μ M司来吉兰 绿-抗β微管蛋白III抗体；红：突触素抗体；蓝：DAPI染色 Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73. * MAO-B抑制剂临床研究(1) 1. The Parkinson Study Group.N Engl Med.1993;328:176-83. (DATATOP) 2. Olanow CW, et al. Ann Neurol 1995;38:771-77. （SINDEPAR） 3. The Parkinson Study Group. Arch Neurol. 2002;59:1937-43. （TEMPO） 4. Rascol O,et al. Lancet. 2005;365:947-54. （largo） Sel=Selegiline, Ras=Rasagiline DATATOP：在早期PD患者中，800位受试者被随机分入4组：安慰剂组，VitE组，sele组和VitE+sele组。结果：使用sele的患者推迟了L-dopa的使用近9个月；使用sele的患者在3个月时的UPDRS评分比没服用sele的患者显著降低。 SINDEPAR：在中期PD患者中，101位受试者被随机分入4组：sele+息宁组，安慰剂+息宁组，sele+溴隐亭组，安慰剂+溴隐亭组。末次随访时，接受sele治疗的患者UPD