王传新肿瘤早期诊断与生物标志物应用.ppt

全球肿瘤发病率逐年升高，呈年轻化趋势，以北美和澳洲发病率最高。 FOBT用于≥50岁患者的早期CRC 筛查。 因CEA缺乏敏感性和特异性， 因此建议CEA不能用于健康人群早期CRC筛查 。 基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP-1)可能比CEA更早发现CRC，是最有应用前景的血浆肿瘤标志物 之一，但需要通过大量的前瞻性研究证实。 微卫星不稳定性(MSl)用于遗传性非息肉性结肠直肠癌 (HNPCC)的初筛。 对无症状的女性不推荐用CA125进行筛查。 对有遗传性卵巢癌家族史的女性推荐CA125测定联合经阴道超声检查进行早期诊断。 国内外学者进行了大量研究，提出了许多新的标志物。 与肿瘤细胞生物学行为相关的标志物（如MET相关标志物）受到广泛关注。 无创性诊断标志物（如尿液标志物）的发现与验证成为学者们努力的新方向。 出现了许多新的标志物： microRNA；角蛋白类TPA ；受体类erb-B2、sAPO-1/Fas等。 70年代末，Walter Gilbert发明化学法、Frederick Sanger发明双脱氧终止法手动测序，同位素标记 80年代中期，出现自动测序仪（应用双脱氧终止法原 理）、荧光代替同位素，计算机图象识别 90年代中期，测序仪重大改进、集束化的毛细管电泳 代替凝胶电泳 2001年完成人类基因组框架图 二代测序基本原理是边合成边测序，用不同颜色的荧光 标记四种不同的dNTP，当DNA聚合酶合成互补链时，加 一种dNTP就会释放出不同的荧光，根据捕捉的荧光信号 并经过特定的计算机软件处理，从而获得待测DNA的序列 信息，如Solexa 高通量测序。 Solexa 高通量测序程序 基因测序与肿瘤诊断 霍普金斯大学Kimmel癌症中心的科学家们依靠全基因组测序癌症特异性突变，检测出了全部24个子宫内膜癌，以及22个卵巢癌其中的9个，准确率分别为100%和41%。基因测序有潜力以一种可扩展的、符合成本效益的方式检测癌细胞，从而有助于肿瘤诊断。 利用测序技术得到的miRNAs表达谱，可用于胰腺癌诊断。 利用基因测序技术在全基因组水平上探索肝癌患者中的HBV整合的分子机制，为肝癌的临床诊断治疗提供新思路。 最近，血浆循环mRNA的出现为肿瘤诊断开辟了一条新的途径。 miRNAs与结直肠癌 用逐一剔除法(Leave-One-Out)分析得出的平均值 良性肿瘤与I期卵巢癌比较：下列情况时的灵敏度 标志物组合 ROC-AUC (95% CI) 90% 特异性 98%特异性 CA125 67.6% (53.4 - 81.8) 19.7% 7.1% HE4 77.8% (63.2 - 92.3) 50.0% 28.6% SMRP 66.2% (51.6 - 80.7) 28.6% 14.3% CA72-4 74.8% (61.7 - 87.8) 34.8% 21.4% CA125 + HE4 76.6% (61.1 - 92.0) 50.0% 35.7% CA125 + SMRP 72.6% (59.9 - 85.4) 35.7% 21.4% CA125 + CA72-4 70.7% (57.2 - 84.2) 28.1% 21.4% CA125 + HE4 + CA72-4 76.9% (61.6 - 92.1) 50.0% 35.7% CA125 + HE4 + SMRP + CA72-4 76.9% (62.3 - 91.6) 50.6% 35.7% 对I期卵巢癌患者，单用HE4是灵敏度最高的标志物 Moore RG et al., Gynecol. Oncol. 108(2008) 402-408 HE4和CA125组合的灵敏度高于单用其中任何一个的灵敏度 加入其他标志物不能提高HE4/CA125组合的灵敏度 用逐一剔除法(Leave-One-Out)分析得出的平均值 良性肿瘤与卵巢癌比较：下列情况时的灵敏度 标志物组合 ROC-AUC (95% CI) 90% 特异性 98% 特异性 CA125 82.7% (76.8 - 88.7) 59.4% 23.2% HE4 90.6% (85.9 - 95.2) 76.8% 62.3% SMRP 82.7% (76.3 - 89.1) 60.9% 43.5% CA72-4 76.7% (69.8 - 83.6) 42.0% 22.8% CA125 + HE4 91.1% (86.5 - 95.7) 81.0% 68.3% CA125 + SMRP 86.4% (80.8 - 91.9) 73.9% 50.7% CA125 + CA72-4 85.3% (80.1 - 90