藤黄酸氰基衍生物的合成及抗肿瘤活性.pdfVIP

第33卷 第8期 应 用 化 学 V01．33Iss．8 2016年 8月 CHINESEJOURNALOFAPPLIEDCHEMISTRY Aug．2016 藤黄酸氰基衍生物的合成及抗肿瘤活性 陈美君 黎金海 张志佳 廖思燕 黄 雁 谭 茵 (广州医科大学药学院 广州 511436) 摘 要 以藤黄酸为原料，经过酯化反应或酰胺化反应，在c．30位的羧基上引入不同的烷氰基或芳香氰基， 设计合成了7个藤黄酸氰基衍生物，其 中6个为新化合物，其结构经 MS和。HNMR确证。采用四氮唑蓝 (MTT)法测试了合成化合物对肝癌细胞(HepG2)、结肠腺癌细胞(RKO)和卵巢腺癌细胞(OVCAR一3)的体外 抗肿瘤活性，结果表明，所合成的化合物均具有一定的抗肿瘤活性 ，其中化合物4和6的抗肿瘤活性明显优于 阳性对照物藤黄酸。 关键词 藤黄酸；氰基；合成；抗肿瘤；衍生物 中图分类号：0629．9 文献标识码 ：A 文章编号：1000-0518(2016)08-0905-08 DOI：10．11944／j．issn．1000-0518．2016．08．150397 藤黄酸(GA)为双子叶植物药藤黄科植物藤黄中提取的主要活性成分，是一种桥环氧杂蒽酮类天然 药物(图1)¨引。藤黄酸已经被国家食品药品监督管理总局 (CFDA)批准作为多靶点抗肿瘤药物 进 行 Ⅱ期临床试验 引，其能够选择性地抑制结肠癌、肝癌等肿瘤细胞的增殖 【1屹]，具有诱导细胞凋亡和 抑制通道蛋白表达的抗肿瘤作用 ¨H，且对体内正常细胞的毒性作用极小。作为一种新型的天然多靶 点抗肿瘤药物，其在临床实践中具有 良好的应用前景 引。但是，由于GA具有复杂特异的4-氧杂一三环 并[4．3．1．03．’]癸-2一酮笼状桥环的化学结构，对热碱不稳定，易发生环裂解，具有水溶性小、稳定性差的 缺点，在临床上的应用受到限制。因此，有必要对GA分子结构进行适当的改造，使其具有更好的药理 学活性和水溶性。 25 22 2l oH 0 GA 图1 藤黄酸的化学结构式 Fig．1 Structureofgambogicacid 由于氰基具有独特的理化性质，它在药物的结构修饰与改造中扮演着重要的角色。氰基具有较强 的极性，是一个 良好的氢键受体，因此，在药物分子中引入氰基可以有效地改善药物的溶解度，提高生物 2015—11-10收稿，2016-01-26修回，2016-02-29接受 广东省科技计划资助项 目(2013B031800021) 通讯联系人：黄雁，教授；Tel：020~7103254；E-mail：drhuangyan@163．corn；研究方向：药物化学 通讯联系人：谭茵，高级实验师；Tel：020E-mail：shwhxsy@ 出mc．edu．cn；研究方向：药理活性研究 应 用 化 学 第33卷 利用度；氰基具有较小的体积(体积仅为甲基的12．5％)，因此能通过较小的空隙深入到靶标蛋白深处 与活性部位的氨基酸残基形成氢键相互作用；同时，氰基还是羰基、卤素等多种基团的生物电子等排体， 还可以作为羟基、羧基的替代基团；由于氰基是强吸电子基团，在芳