侵袭性曲病药物联合治疗进展.pdfVIP

生堡结垫塑竖咝盘查垫!生堡!旦筮!!鲞笙!塑垦!!!』!!鲢竺堕塑区!望!：盐!!!尘r垫!!：∑型：!!：型!：! ．综述． 侵袭性曲霉病药物联合治疗进展 罗凌童朝晖 近十年，侵袭性曲霉病(invasive 不同。2004年，TeDorsthorst等。0观察了伊曲康唑联合两性 aspergillosis，IA)的病例 明显增多，但治疗IA的药物相对有限。i唑类、多烯类及棘 霉素B对21株临床分离的曲霉(包括10例烟曲霉)的作用， 白菌素类是治疗IA的主要药物。尽管两性霉素B、伏立康 结果显示33．3％表现为拮抗效应，仅9．5％显示协同效应。 唑及卡泊芬净等药物的j{J现在一定程度上改善了IA的预 后，但IA相关的病死率仍在30％以上1。可能的原因，一的炯曲霉株，分别给予两性霉素B、伊曲康唑(或伏立康唑) 方面许多患者原发病为恶性肿瘤(实体瘤或血液系统肿瘤) 及卡泊芬净两种药物组合方案；结果发现各组均未表现m拈 或伴有严重免疫抑制(骨髓移植、实体器官移植)，本身预后 抗作用，但两性霉素B和伊曲康唑的协同效应为0，仅伏立 及对治疗的反应不佳，另一方面曲霉的耐药也影响患者治疗 康唑和卡?白芬净的协同效应50％7。另一项体内和体外 疗效。。借鉴联合治疗对其他感染性疾病如艾滋病、结核及 试验的联合研究结果显示，两性霉素B脂质体(Liposomal 隐球菌性脑膜炎的良好疗效，人们开始关注联合不同种类的 B，L-AMB)联合雷夫康唑对IA有明显的拮抗 amphotericin 药物治疗IA。 作用w。 联合治疗可能带来更广的抗真菌谱、更强的药物活性及 二、联合抗真菌治疗的动物实验 更快的抗真菌疗效，理论上可能减少真菌耐药的风险以及由 传统的方法研究联合治疗对IA感染的动物的作用存在 于单药剂量减小和药物毒性的减低，这些潜在的益处促使人 一定的缺陷，如给免疫缺陷的动物静脉注射高浓度的曲霉制 们开始将作用不同靶位的药物组成多种联合治疗方案，进行 成IA模型，因与临床多以吸人为主感染曲霉的途径不一致， 了许多体外和动物实验，甚至人体研究。但结果发现，不同 故限制了实验结果的外推；此外，多数IA模型实验动物在用 药物的联合可能产生协同、拮抗、甚至无作用；迄今为止，尚 药后，并不测量组织和血浆药物(尤其是i唑类)的浓度，这 没有一种联合治疗方案与单药相比在治疗IA获得显著疗 使得实验结果推广到人体有一定的局限性【9。 效。因此，IA联合治疗的研究仍然有待进一步深入。联合 早期的一项关于伏立康唑联合卡泊芬净治疗IA疗效的 治疗的方案、疗效、疗程以及相关的药物不良反应是研究联 研究令人关注。Kirkpatrick等¨o。在环磷酰胺诱导免疫抑制 合治疗的主要问题。现将IA联合药物治疗进展综述如下。 的豚鼠静脉接种烟曲霉孢子，成功构建IA的动物模型后，给 一、联合抗真菌治疗的体外研究 予两性霉素B(1 mg·kg～·d“)或者卡泊芬净(2．5mg· 在体外研究中，不同种类药物的联合对曲霉的作用可能 kg～·d“)治疗，结果30％一50％的豚鼠死亡；而给予伏立 不同。棋盘稀释法是美国国家委员会研究二联或三联抗真 康唑或者伏立康唑联合卡泊芬净的豚鼠全部存活。与联合 菌药物体外相互作用的实验室标准方法。2002年，Afikan 治疗组和伏立康唑或卡泊芬净单药治疗组比较，尽管联合治 等。31应用棋盘稀释法计算分级抑制浓度指数评价两性霉素 疗组的器官组织(肝、肺、肾和脑)的半定量真菌培养(CFU／g B联合卡泊芬净对14株曲霉的作用，结果显示两种药物对 组织)载量和培养阳性的数量减低，但豚鼠的死亡数和平均 50％以上的菌株有协同作用。2