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第四章 药物不良反应与药源性疾病 药物不良反应及其监测 药源性疾病 药物具有两重性 药物不良反应是指在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能的过程中，给予正常剂量药物时出现的 任何有害的与用药目的无关的反应 药源性疾病(drug-induced disease)是一类药物作为致病因子引起人体功能异常或组织结构的损害并且具有相应临床过程的症候群。 严重的不良反应可以引起疾病----药源性疾病 第一节 药物不良反应及其监测 一、药物不良反应分类 （一）Davis分类法 (1)甲型（A型）药源性疾病 ： 是原有药理作用，副作用和不良反应的进一步增强和发展，如胰岛素所致低血糖，苯妥英钠引起神经系统毒性等。特点：严重程度与用药剂量有关。一般能预测。发生率高，死亡率较低 （二）Inman分类法 根据Inman分类法分为将不良反应分为A、B、C三型。A、B两型与Davis分类法的A、B型描述相似。C型常以疾病（如糖尿病、癌症等）形式出现，C型反应常常发生率低，往往从药物流行病学研究中发现。 药物不良反应的类型 A型药物不良反应（量变型异常） B型药物不良反应（质变型异常） 二、药物不良反应的发生机制 A型药物不良反应 1．药动学机制 （1）药物的吸收： 胃肠功能状态、酸碱度、消化酶活性、胆汁多少、首过消除能力等均会影响药物吸收。 两个或两个以上药物同时应用时也可产生药物相互作用，促进或抑制药物吸收。 （2）药物分布： 血浆蛋白的质和量 影响比较大的主要是与血浆蛋白结合率在80%以上的药物如口服抗凝血药、口服降糖药、水杨酸类、磺胺类等。 组织亲和力 四环素类能与新形成的骨络合产生四环素类-钙正磷酸盐络合物， 氯喹和吩噻嗪类药物蓄积在黑色素的眼组织中易引起视网膜变性。 氨基糖苷类抗生素分布在肾皮质和内耳较多，易致肾毒性和耳毒性。 （3）药物的生物转化： 肝功能不全：某些在肝清除的药物，在体内浓度增加，作用及毒性增加 肝药酶的诱导或抑制：而影响另外在肝生物转化药物的消除，从而引起药物不良反应。 乙酰化：缺乏乙酰化酶，易致A型不良反应。例如，当慢乙酰化型者长期使用异烟肼时，约23％的病人患者发生神经炎。 单胺氧化酶：当单胺氧化酶被抑制时，乙醇、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、酪胺和苯乙胺等药物产生蓄积而发生A型不良反应。 （4）药物的排泄： 肾小球滤过：婴儿、老人、低血容量性休克和肾脏病患者．由于肾小球滤过减少、主要经肾消除的药物从肾排泄变慢，血浆半衰期延长。易产生A型不良反应。氨基糖苷类几乎全部以原形从肾小球滤过，肾功能不全时血浆半衰期明显延长。 肾小管分泌：2种药物分泌机制相同，则两药合用可发生竞争性抑制．导致A型个良反应发生。 2．靶器官敏感性增强 受体数量和敏感性的不同： 如神经递质、激素和某些维生素主要通过与特异性受体结合而发挥其药理作用。 乙诺酮、安妥明或甲状腺素(T 4)等，与抗凝药华法林合用，能增强华法林对肝受体部位的亲和力，使其抗凝作用增强而出现A型不良反应。 （二）B型药物不良反应 1．药物的异常性 包括药物有效成分的分解，药物的添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂以及化学合成过程中产生的杂质所引起的反应，四环素－范可尼综合征。 2．病人的异常性 因为病人异常引起的B型药物不良反应主要与病人特异性遗传素质有关。 （1）免疫学机制：包括第Ⅰ型(过敏性休克)反应，第Ⅱ型(溶细胞型或细胞毒型)反应，第Ⅲ型(局部炎症或坏死型)反应，第Ⅳ型(迟缓细胞型)反应。 （2）致癌作用：如肾脏病人常服用阿司匹林、非那西丁等解热镇痛药导致肾盂癌及脾脏癌的发生率大大高于一般人。 （3）致畸作用：一般发生在妊娠头3个月。 三、药物不良反应的危害 （一）药物不良反应对机体的危害 药物不良反应一般发生在用药者本身。 药物不良反应也可殃及下一 （二）药物不良反应发生率 住院病人药物不良反应的发生率约10%~20%，如按10%的发生率计算，一年约有500万人发生药物不良反应，延长住院日平均为6.6天，每年可延长3300万人的住院日，多花的医疗费将近15亿 （三）一些重要的药害事件 氨基比林引起粒细胞缺乏症 磺胺酏剂引起儿童肾功能衰竭 反应停致海豹肢畸形 氯碘喹啉致亚急性视神经病变 己烯雌酚致少女阴道腺癌 四咪唑致迟发性脑炎 药物性耳聋 马兜铃酸急性肾衰、慢性肾衰、肾小管酸中毒 国家药监局在二00三年四月一日发出的《取消关木通药用标准的通知》说，凡生产龙胆泻肝丸(含浓缩丸、水丸)、龙胆泻肝胶囊(含软胶囊)、龙胆泻肝颗粒、龙胆泻肝片的企业，务必于今年四月三十日前将处方中的关木通替换为《中国药典》二000年版二00二年增补本中收载的木通(木通科)。 四、药物不良反应监测 （一）有