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药物遗传毒性研究技术指导原则 （第二稿） 二○○六年十月 药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述3 二、基本原则4 （一）实验管理4 （二）具体问题具体分析4 （三）随机、对照、重复4 三、基本内容4 （一）受试物4 1、中药与天然药物………………………………………………3 2 、化学药物………………………………………………………3 （二）试验设计的总体考虑5 1、体外试验基本要求6 2 、体内试验基本要求9 （三）标准试验组合10 1、标准组合试验应具备的特征11 2 、推荐的标准试验组合…………………… ……………………8 3、标准试验组合的调整12 （四）与致癌试验相关的附加遗传毒性试验………………………………………………9 四、结果分析与评价 14 （一）体外试验结果的评价15 1、体外试验阳性结果15 2 、体外试验阴性结果15 1 （二）体内试验结果的评价16 1、体内试验结果阴性时，确定靶组织暴露水平的原则16 2 、生殖细胞诱变剂的检测18 （三）综合分析与评价18 五、遗传毒性研究进行的时间………………………………………………………………12 六、参考文献19 七、著者20 八、相关注释21 九、附录26 2 一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study ）是药物非临床安全性评价的 重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有 着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体 的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒 性试验。 遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传 学损伤的化合物的体外和体内试验，这些试验能检出 DNA 损伤及其 损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目 改变形式出现的 DNA 损伤的固定，一般认为是可遗传效应的基础， 且是恶性肿瘤发展过程的环节之一 （这种遗传学改变仅在复杂的恶性 肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。在检测此类损伤的试验中呈阳 性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可诱导癌和/或遗传性疾 病。由于在人体中已建立了特殊化合物的暴露和致癌性之间的关系， 而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用 于致癌性预测。但是，因为已经确定生殖系统细胞突变与人类疾病有 关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应 引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性试 验的结果。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过 一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和 药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并介 3 绍标准组合试验方案，以及对试验结果的综合分析及评价。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研 究。 二、基本原则 （一）实验管理 药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和 国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 （二）具体问题具体分析 遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具 体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性质、已 有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案选择 合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果 进行全面的分析评价。 （三）随机、对照、重复 遗传毒性试验应符合毒理学试验的基本原则，即随机、对照和重 复的原则。 三、基本内容 （一）受试