LQTS遗传表现为房颤.docVIP

LQTS遗传表现为房颤 刘娜娜 浦介麟 先天性长QT综合征（Long QT syndrome,LQTS）是首个发现的人类心脏离子通道疾病，以心电图上QT间期显著延长、T波异常为特征，易引起多种恶性心律失常，尤其是尖端扭转型室速（torsades de pointes，TdP）、晕厥甚至心脏性猝死。迄今为止，已发现13种基因与该疾病相关，相关突变多涉及心脏钾离子通道（如KCNQ1、KCNH2、KCNJ2）、钾离子通道辅助亚基（如KCNE1/2）、钠离子通道(如SCN5A)或ANK2等，其中三种最常见的LQTS亚型的基因突变（KCNQ1—LQT1、KCNH2—LQT2及SCN5A—LQT3）约占临床确诊LQTS病例的75%。 LQTS患者较正常人易发生早发型房颤（发病年龄50岁）。2008年Johnson等研究显示，明确致病基因的LQTS患者队列中早发房颤发生率约为2%，远高于对照组人群早发房颤0.1%的发病率 (P 0.001, relative risk 17.5)［1］。此外，Zellerhoff等对21例植入ICD或心脏起搏器的LQTS患者进行长达8.5±5.5年的随访观察，发现有三分之一的LQTS患者发生短阵房性心律失常（心房率大于240bpm）。此外，对一系列明确SCN5A突变的LQTS患者研究亦发现早发型房颤发病率约为1.6%［2］。 近年来研究显示早发型房颤与多个离子通道基因突变有关。2003年陈义汉等报道了首例与钾离子通道基因KCNQ1功能获得性突变有关的早发房颤家系［2］；2005年洪葵等发现了第二个KCNQ1基因突变，该功能获得性突变可导致房颤和短QT综合征［3］。此后陆续发现钾离子通道基因KCNH2功能获得性突变［4］及心房特异性钾离子通道基因KCNA5［5］、钠离子通道基因SCN5A［6］功能丧失性突变等基因突变与家族性房颤有关。例如，多个KCNQ1突变位点如S140G［7］、Q147R［8］、 R231H［9］、A231H［10］和SCN5A突变位点S216L 、R340Q、T1304Q、D1819N等［11］均可同时导致LQTS和房颤表型。 编码心脏钾离子、钠离子通道或ankyrin-B等基因突变通过降低心室肌细胞净余复极电流引起心室肌细胞动作电位时程（action potential duration，APD）延长，引起早后除极（early afterdepolarization，EAD）或延迟后除极（delayed afterdepolarization，DAD），发生室速、室颤。相同的基因突变亦可影响心房肌细胞复极过程［12］。 房颤的致病机制之一是心房内存在多个传导性和不应期不同的折返微波［13］，该机制可从心房肌细胞水平上APD和有效不应期（effective refractory period，ERP）缩短得以证实［14］。致病基因通过缩短心房APD和ERP为房颤电传导提供折返环路［15］。编码IKs(KCNQ1/KCNE2/KCNE3)和IK1(KCNJ2) 心脏离子通道基因的功能获得性突变均可增加钾电流缩短心房APD，如图1—3所示［2，9，16，17］。 图1钾离子通道KCNQ1及突变蛋白位置示意图［9］。 图2共表达R231H/野生型（WT）的293细胞膜电流改变［9］。 A:293细胞膜电流： WT； R231H; R231H/WT；B、C：不同电压下IKs膜电流。纵轴：平均峰电流（B）和尾电流（C）（pA/pF），横轴：阶梯膜电位（mV）（WT,n=18;R231H,n=11;WT和R231H，n=15）；D-G: 通过Boltzmann公式（灰线，C）显示峰尾I-V比，计算平均IMIN(D)、IMAX(E)、V1/2及斜率k (G) (*P0.05)。 图3利用心房AP波形测定R231H/WT细胞膜电流增加［9］。 A: 37℃下利用人心房AP波形记录WT和WT/R231H细胞电流(n=10，n=11)；B：WT和R231H/WT细胞心房动作电位波形平台期的平均峰电流±SE (*p0.05)；C: 心房APD散点图：横轴：细胞动作电位周期（ms），纵轴：心房动作电位复极达到90%（APD90）的时间（ms）， 对照组， R231H组 ； 引起IKs功能丧失的基因突变组。 然而，对LQTS患者行电生理检查可见其心房复极时间大大延长，某些患者发生短阵房型心动过速［18,19］。动物实验显示通过使用药物人为延长犬心房动作电位可以诱发“尖端扭转型”房性心律失常［20］。细胞实验表明，心房特异性Ikur编码基因KCNA5 E375X突变可通过负显性效应导致Ikur功能丧失，心房动作电位延长，出现EAD致房颤［21-23］。此外，对致LQTS3的SCN5A失活受损突变（杂合