拉伸动力学模拟配体-受体相互作用幻灯片.pdfVIP

中国科学 B 辑 化学 2004, 34 (3): 177~ 187 177 拉伸分子动力学模拟配体-受体相互作用* ** ** 许叶春 沈建华 罗小民 沈 旭 陈凯先 蒋华良 ( 中国科学院上海生命科学研究院上海药物研究所 新药研究国家重点实验室 药物发现与设计中心, 上海 201203) 摘要 配体和受体之间的相互作用研究有助于阐明配体的作用机理, 为合理药物设计提供线 索. 新发展的拉伸分子动力学模拟使原来在微秒至秒时间范围内发生的生物化学过程可以在纳 秒尺度内进行模拟, 从而动态再现目前实验所无法提供的配体与受体的结合或解离过程. 文中通 过详细介绍拉伸分子动力学方法对石杉碱甲与乙酰胆碱酯酶结合和解离过程以及 HIV- 1 逆转录 酶和其非核苷酸类似物抑制剂-APA 解离过程的成功模拟, 综述拉伸分子动力学模拟在研究配 体和受体相互作用中的应用. 关键词 分子动力学 拉伸分子动力学 配体和受体相互作用研究 分子识别和特定的配体-受体相互作用是许多生 (steered molecular dynamics, SMD)正是受原子力显微 理过程的关键步骤, 如酶的催化、细胞器组装、能量 镜实验的启发而发展起来的. SMD 在模拟过程中施加 转换、信号传导、控制功能的分化和遗传物质的复制、 一类似于原子力显微镜力探针的外力(或简谐势)于配 表达和存贮等都需要通过配体和受体的非共价键结合 体, 使其加速与蛋白质的解离, 并且记录这一动态解 来诱发其功能反应的实现; 同时, 蛋白质和小分子之 离过程中力随时间变化的曲线. 通过对力曲线的分析, 间的相互作用为许多药物的作用机理提供了重要信息. 结合模拟所得到的结构和能量信息, 可以定性地分析 因此, 正确理解蛋白质和小分子之间的相互作用有助 蛋白质与配体间相互作用、配体诱导蛋白质的构象变 [1,2] 化、配体最优结合路径以及配体对蛋白质选择性结合 于合理地进行药物设计 . 常规的实验方法采用测定反应平衡常数来检测配 等重要信息; 同时, 通过多次SMD 模拟, 也可以定量 [2] 体和蛋白质之间结合强度. 原子力显微镜的发展使其 计算出配体-受体的结合能 . 可以对单分子进行操作, 可以将蛋白质和配体复合物 本文主要通过我们自己的例子介绍拉伸分子动力 中的配体拉离蛋白质的结合位点, 为理解配体解离过 学原理和方法及其在模拟配体-受体识别和解离过程 程提供信息 [ 3 , 4 ] . 拉伸分子动力学模拟 中的应用. 2003-10-27 收稿, 2004-03-29 收修改稿 * 国家自然科学基金、国家基础研究重点规划基金(2002CB512802)、国家“八六三”高科技项目(2002AA233011, 2002AA233061, 2001AA235051 和2001AA235041)、上海市科技发展基金和中国科学院新药研究和开发重大项目基金资助 ** 联系人, E-mail: jhshen@ 和hljiang@ SCIENCE IN CHINA Ser. B Chemistry 178 中国科学 B 辑 化学 第34 卷 1 分子动力学