第八篇 抗 生 素56.ppt

① 头孢菌素母核是四元环骈六元环的稠和体系，受到 环张力比青霉素母核环张力小。另外， Cephalosporins分子结构中C-2,C-3双键可与N-1的未共用电子对共轭，因此Cephalosporins比 Penicillins更稳定。 第二节 氨基糖苷类抗生素 Aminoglycoside Antibiotics 氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。 氨基糖苷结构特征： 这类抗生素的化学结构通常由1，3-二氨基肌醇部分{链霉胺（Streptamine）2-脱氧链霉胺（2-Deoxystreptamine），放线菌胺（Spectinamine）}与某些特定的氨基糖通过苷键相连而成。 氨基糖苷类抗生素典型药 链 霉 素 卡那 霉素 庆大霉素 新 霉 素 巴龙霉素 核糖霉素 在肺病特效药的研究发现中，首先发现抗生素是治疗肺结核的特效药 S.A.Waksman′s Works “土壤的放线菌“ “诸种放线菌的培养特性的研究” “土壤微生物学原理” “土壤的起源、化学组成及其在自然界中的重要性” “微生物的促生和抗生效应” 　 “链丝菌素” 　 “链霉素” “放线菌的命名学和分类学” 1950 “放线菌” ※ ※ ※ 有三个碱性中心都呈碱性，极性较大。 与各种酸成盐，临床用其硫酸盐。 水溶性较高、脂溶性较低，口服给药很难吸收需注射给药。 链霉素结构改造后对活性无影响 Streptomycin 第一个氨基糖苷类抗生素 由Streptomyces griseus的发酵液中分离 O-2-甲氨基-2-脱氧-α-L-葡吡喃糖基-（1→2）-O-5-脱氧-3-C-甲酰基-α-L-来苏呋喃糖基-（1→4）-N1，N3-二脒基-D-链霉胺硫酸盐 * * * * * * * * * ②Cephalosporins比Penicillins 过敏反应发生率低，且彼此不引起交叉过敏反应。 ③Penicillins C-2上游离羧基是活性作用必需基团而Cephalosporins进入体内形成较稳定的内酯环 Cephalosporin Lactone无游离羧基存在,因此没有活性。 ④Cephalosporins和Penicillins相比，Cephalosporins类药物的可修饰部位比较多，上市半合成药物也比较多。 天然的单环β-内酰胺抗生素是诺卡霉素A（Nocardicin A），其抗菌谱窄，抗菌活性弱，但对β-内酰胺酶、酸、碱稳定，这是其它β-内酰胺类抗生素不具备的。 3 2 诺卡霉素A 经过对诺卡霉素A进行结构修饰，合成了系列衍生药物。 1 2 3 2 1 1 4 在单环β-内酰胺N上引入强吸电子磺酸基团，C-2位引入α-甲基，C-3位引入一个非天然的氨噻唑基。 氨曲南(Aztreonam)是在诺卡霉素基础上得到的第一个全合成单环β-内酰胺抗生素 ,对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小，对各种β-内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障副反应少。临床用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等，疗效良好。 2 3 4 1 2 2 氨曲南 1 α [2S-[2α，3β（Z）]]-2-[[[1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-[（2-甲基-4-氧代-1-磺酸基-3-氮杂环丁烷基）氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸 Aztreonam [2S-[2α,3β(Z)]]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)amino]-2-oxoethylidene]amino]oxy]-2-methylpr opanoic acid ３ １ ４ ２ １ ２ ２ ３ ４ ２ 5 １ ３ 在N原子上连有强吸电子磺酸基团 -有利于β-内酰胺环打开 C-2位的α-甲基可以增加氨曲南对β-内酰胺酶的稳定性 在C-3上加入一个非天然的氨噻唑基 ２ ３ 对需氧的G-有很强的活性 -包括绿脓杆菌 对需氧的G+和厌氧菌作用较小 对各种β-内酰胺酶稳定 能透过血脑屏障 副反应少 用于呼吸道感染 尿路感染 软组织感染 败血症等 耐受性好 副作用发生机会少 未发生过敏性反应 与青霉素类和头孢菌素类不发生交叉性过敏反应 为寻找真正无过敏性反应、高效、广谱β-内酰胺抗生素的一个新的方向。 沙纳霉素 (Thienamycin) 是七十年代中期 Merck 公司的研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成的抑制剂的过程中，从链霉菌发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物。