蛋白质特殊氧化及疾病关系的研究.doc

蛋白质特殊氧化与疾病关系的研究 作者：wangyu????科研信息来源：文献资料????点击数：135????更新时间：2009-7-3 [关键词]：抗氧化剂,活性氮自由基,高血压,动脉粥样硬化,恶性肿瘤,蛋白质 健康网讯： ????氧化应激状态下,机体内强氧化剂与抗氧化剂的平衡遭到破坏,体内过多生成的高活性分子如活性氧自由基(reac- tive oxygen species, ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species, RNS)会导致蛋白质氧化及组织损伤。蛋白质不仅是生物体的重要组成部分,而且在生命活动中还担负着多种重要功能,对蛋白质的氧化损伤势必会引发或加重疾病。研究已经证实,高血压、动脉粥样硬化、衰老、恶性肿瘤、糖尿病、哮喘、白内障等众多疾病与蛋白质的氧化损伤关系紧密, 且某些氧化产物在一定程度上又可以反映疾病的发展及状态。　　 ????导致蛋白质氧化损伤的因素除ROS和RNS外,还有紫外线、脂质过氧化物(丙二醛、丙烯醛)、氧化还原酶(黄嘌呤氧化酶、髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)、P450酶)等。　　 ????蛋白质的氧化方式有多种类型,可分为断裂肽键的氧化反应和对侧链修饰的氧化反应。根据氧化产物的不同又可以把后者分为特殊及普遍的氧化反应。特殊的氧化反应是　　 ????氧化应激状态下,机体内强氧化剂与抗氧化剂的平衡遭到破坏,体内过多生成的高活性分子如活性氧自由基(reac- tive oxygen species, ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species, RNS)会导致蛋白质氧化及组织损伤。蛋白质不仅是生物体的重要组成部分,而且在生命活动中还担负着多种重要功能,对蛋白质的氧化损伤势必会引发或加重疾病。研究已经证实,高血压、动脉粥样硬化、衰老、恶性肿瘤、糖尿病、哮喘、白内障等众多疾病与蛋白质的氧化损伤关系紧密, 且某些氧化产物在一定程度上又可以反映疾病的发展及状态。　　 ????导致蛋白质氧化损伤的因素除ROS和RNS外,还有紫外线、脂质过氧化物(丙二醛、丙烯醛)、氧化还原酶(黄嘌呤氧化酶、髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)、P450酶)等。　　 ????蛋白质的氧化方式有多种类型,可分为断裂肽键的氧化反应和对侧链修饰的氧化反应。根据氧化产物的不同又可以把后者分为特殊及普遍的氧化反应。特殊的氧化反应是指由于氨基酸残基的多样性会导致氧化产物的多样性,例如:酪氨酸氧化生成3-硝基酪氨酸(3-nitrotyrosine, 3-NT)或 3-氯酪氨酸(3-chlorotyrosine, 3-Cl-Tyr) ,蛋氨酸生成亚砜,色氨酸氧化生成N-甲酰基犬尿氨酸或犬尿氨酸等;普遍的氧化反应生成羰基(Fig1)。深入研究蛋白质氧化和疾病的关系,将会为相关疾病的防治提供理论依据。　　 ????在此,我们对蛋白质特殊氧化与疾病的关系作一综述, 希望能为相关研究提供一些参考。 ????1　蛋白质酪氨酸硝基化生成3-NT与疾病的关系　　 ????在生物体内,当巨噬细胞、神经细胞、内皮细胞等细胞中一氧化氮自由基(NO)与超氧阴离子(O2·-)同时产生时, 二者可迅速反应生成过氧亚硝基离子(ONOO-) 。ONOO - 能够直接硝基化蛋白质中的酪氨酸,生成32NT。此外,含血红素蛋白的过氧化物酶(如:MPO、嗜曙红细胞过氧化物酶) 以及亚铁血红素(Heme),可以直接催化NO2-和H2O2体系,硝基化蛋白质,生成3-NT。硝基化的酪氨酸因不能被磷酸化而直接影响多条信号转导通路,此外, 32NT本身也具有细胞毒性。大量研究证实, 3-NT与多种疾病关系密切。 ????1.1　蛋白质酪氨酸硝基化与动脉粥样硬化　动脉粥样硬化是以动脉血管壁变硬变厚为特征的多因素性疾病,是心脏病和中风的主要病因。多项研究指出,动脉粥样硬化发生和发展过程伴随着3-NT的生成及水平的增高。众所周知,血管平滑肌细胞的迁移,是包括动脉粥样硬化在内的多种心血管疾病发病机制中新内膜形成的主要过程。研究证实,游离的 3-NT可以通过激活人动脉平滑肌细胞(aortic smooth muscle cell,AoSMC)的细胞外信号调节酶1和2(ERK1/2)信号通路,以及上调与细胞迁移紧密相关的一些因子(如血小板衍生生长因子受体B基质金属蛋白酶2等)的mRNA及蛋白表达,同时增加ROS的生成,从而促进AoSMC的迁移。进一步会影响相关疾病的发生与发展。 ????1.2　蛋白质酪氨酸硝基化与高血压　高血压是一种慢性心血管疾病,常影响机体内的多个组织器官。研究发现,高血压病人颈动脉斑块中存在着酪氨酸的硝基化,且高血压伴有早晨高血压波动病人与无早晨高血压波动的病人相比,前者的颈动脉