安全性评价及生殖毒性剖析.ppt

新药的非临床安全性评价药物的生殖与发育毒性 第一节 新药临床前药理毒理研究的主要内容 新药的安全性及有效性 药理学研究 主要药效学 一般药理学 药代动力学 毒理学研究 毒理学研究 急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 过敏性 溶血性 刺激性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 致突变试验 评价目的 确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时间、性质、程度及其可逆性 确定临床监测的安全性参数 推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案 急性毒性研究 最大无反应剂量 未见反应剂量（NOEL） ：No Observed Effect Level 未见不良反应剂量（NOAEL）： No Observed Adverse Effect Level 最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose 局部用药特殊毒性研究 刺激性 给药部位的可逆性炎症改变 过敏性（变态反应或超敏反应） 特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的 Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性 光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性 溶血及红细胞凝聚 免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血 刺激性 制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性 过敏性 注射给药 全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（PCA） 经皮给药 豚鼠最大化试验（GPMT） Buehler试验（BT） 吸入给药 豚鼠吸入诱导 刺激试验 皮肤光毒性试验 皮肤光过敏性试验 阳性和阴性对照 溶血性 体外试管法（肉眼观察） 分光光度法 阴性对照 阳性对照（视情况） 免疫毒性研究 评价潜在的免疫原性 检测血清抗体滴度 免疫复合物形成 间接引起生物活性分子释放 病理毒性（结合在长毒中观察） 淋巴器官称重 血液学，血细胞分类计数 免疫器官组织病理学检查 免疫毒性研究 对免疫功能的影响 对脾抗体形成细胞（PFC）的影响（体液免疫功能HMI）——溶血空斑试验 对小鼠迟发性变态反应的影响（DTH，细胞免疫功能CMI）——放免/DNFB二硝基氟苯 淋巴细胞增殖试验：有丝分裂原（PHA，ConA， LPS，PWM）刺激成淋巴细胞化作用 NK细胞活性测定：乳酸脱氢酶（LDH）释放法 过敏反应-人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段 科学的，“case-by-case” 的设计思路 通过药理作用来选择相关动物 可采用一种动物 免疫原性非常重要 遗传毒性通常不要求 代谢研究通常不要求 两年的致癌性试验通常不要求 没有仿制品？ 大多数品种的研究内容相似 通过代谢来选择相关动物 要求采用啮齿和非啮齿类动物进行试验 通常没有免疫原性 要求进行遗传毒性研究 要求进行代谢研究 要求进行两年的致癌性试验 有仿制品 第二节 药物生殖和发育毒性作用 生殖过程 生殖细胞的发生形成 交配 受精 合子形成 着床 胚胎形成及发育 分娩 哺乳 生殖毒性学 发育毒性学 一、生殖毒性和发育毒性常用的术语 1、胚胎毒性 指药物对胚胎的选择毒性 作用。 2、胚胎毒物 具有胚胎毒性的物质。 3、致畸性 指胚胎在器官发育期接触药 物后，能造成永久性结构或 功能畸形。 4、致畸剂 具有致畸性并使出生缺 陷发生率明显增加的物质。 5、母体毒性 指对怀孕动物的毒性 效应。 6、致畸指数 指药物等对母体的半 数致死量与最小致畸量之比。 二、男性生殖毒性学 男性生殖毒性学 精子的产生 精子输送 神经系统 内分泌系统 一）精子发生易感性 精子的产生过程 特定靶位—睾丸内环境 与精子快速生成过程有关的细胞分裂和代谢活性，对某些类型的损伤特别敏感。 药物特别容易损害DNA或影响快速生长组织需要的细胞蛋白功能或细胞呼吸。 DNA损害 蛋白质损伤 二）下丘脑-垂体-性腺轴激素调节 下丘脑-垂体-性腺轴 雄激素 黄体生成素（LH） 促性腺激素释放激素（GnRH） 三、女性生殖毒理学 女性生殖毒理学 女性生殖系统的功能 一