第二节免疫耐受机制.pptVIP

免疫耐受 阳性选择：DP细胞TCR与胸腺皮质上皮细胞表面的MHCI/II类分子以适当亲和力结合，分化为CD8/CD4的SP细胞；不能结合或高亲和力结合的DP细胞发生凋亡。 阴性选择: 能与DC或M?提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合的SP细胞，发生凋亡；而不能识别自身抗原的SP细胞则发育成熟。 二、外周耐受 1.克隆清除与免疫忽视（自身抗原）对外周组织特异性自身抗原应答的T细胞及B细胞克隆，在外周免疫器官及组织中，有机会接触自身抗原。  1）克隆清除：自身应答性T细胞对组织特异自身抗原具有高亲和力，且这种组织特异自身抗原浓度高，可经APC提呈，但此类未经活化的APC表达的辅助刺激分子很少，不能提供第二信号，致此类被自身抗原活化的T细胞发生凋亡，引起克隆清除。 （抗原浓度高+无辅助信号→克隆清除） 2）免疫忽视：自身应答性T细胞对组织特异自身抗原的亲和力低，或这类自身抗原浓度很低，虽经活化的APC提呈，因缺乏第一信号，不足以活化相应的初始T细胞，这种自身应答T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视（immunological ignorance）。 （抗原浓度低→免疫忽视） 在自然情况下，这些免疫忽视的自身应答性T细胞，会因感染的病原体与自身抗原的分子模拟作用，诱导免疫应答，产生效应T细胞，伤害相应自身组织细胞。随感染的控制及消失，这种自身应答细胞又恢复到静止的免疫忽视状态。 将免疫忽视细胞以适宜量的自身抗原刺激，仍可致免疫正应答 克隆无能也称为克隆失活（clonal anergy）。淋巴细胞的活化需要两种或两种以上的信号，除T、B细胞膜上的抗原受体同抗原多肽-MHC分子复合物结合作为第一信号外，还需要包括细胞表面粘附分子相互作用的协同刺激信号和细胞因子信号。否则， T、B细胞仍不能被激活，而是处于无应答状态，即克隆无能状态。 （第一信号+无第二信号→克隆无能） 自身应答B细胞 外周组织特异抗体浓度适宜时，虽能活化自身应答Ｂ细胞，但Ｔｈ细胞不活化，不能提供Ｂ细胞扩增及分化所需细胞因子，Ｂ细胞呈免疫无能状态。 （外来可溶性抗原-聚体=单体→B细胞不活化→细胞无能及细胞消除） （外来可溶性抗原+B细胞克隆高频突变→自身应答克隆→免疫耐受） 自然产生Treg细胞+胞间接触 产生TGF-β等细胞因子， 后天诱导→非自然4产生Treg细胞 抑制Th1细胞及CTL功能 （瘤型麻风患者体内呈优势活化的Treg细胞→抑制Th1细胞应答→抑制迟发型变态反应→不能杀菌及抑菌→病情加重） （六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答 免疫隔离部位：体内移植同种异型抗原的组织不诱导应答，移植物不被排斥的部位。 主要包括：脑，眼的前房部位，胎盘 产生原因 1.生理障碍 — 免疫隔离部位细胞不能进入淋巴循环和血液循环，免疫效应细胞不能进入免疫隔离部位 2.抑制性细胞因子—TGF-β及Th2类细胞因子抑制Th1类细胞功能 3.PD-1的负调控作用 * * 免疫耐受 中枢耐受 外周耐受 中枢耐受（central tolerance）是指在胚胎期及出生后T与B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。 定义 中枢耐受机制 阴性选择 未成熟的T与B细胞在胸腺与骨髓中的发育过程中，其TCR及BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子或自身抗原呈高亲合力结合，则启动凋亡程序，引发阴性选择，即克隆清除。 T细胞 当T细胞在胸腺微环境中发育，编码TCR的V区基因片段发生随机重排，会产生识别自身抗原的TCR，发育至表达功能性抗原识别受体（TCR-CD3）阶段，与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子复合物结合，启动凋亡程序被清除而发生阴性选择。 B细胞 B细胞发育到不成熟B细胞阶段，其细胞表达mIgM-Igα/Igβ BCR复合物，当它们在骨髓及末梢中与自身抗原呈高亲和力结合时，亦被克隆消除。 T细胞的分化发育发育过程： 双阴性细胞（DN,CD4-CD8-） ?双阳性细胞（DP，TCR+CD4+CD8+） ?阳性选择（获得MHC限制性） 　 ?和阴性选择（获得自身耐受） 　　 ?成熟的单阳性细胞(CD4T和CD8T细胞） T、 B细胞的分化发育 克隆清除 克隆清除（clonal deletion）是指在具有不同特异性TCR的淋巴细胞群体中，对某一种特定抗原起反应的淋巴细胞克隆被排除或丢失，这在自身免疫耐受的形成中可能是最重要的机制。 阳性和阴性选择 胸腺微环境 基质细