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分子动力学模拟与药物研发 著：雅格布 ·D ·德兰特，J ·安德鲁 ·麦坎蒙，译：张浩晨 摘要：本文讨论了例如蛋白质等大分子结构的受体及其相应的小分子配体的多原子计算机模 拟在药物研发中的作用。包括对于隐秘或存在变构现象的结合位点的识别，对于传统虚拟筛 选方法的改进增强，以及对于小分子结合所需能量的直接预测。目前所用模拟方法的局限性， 即较高的计算成本和所要求分子模拟力场的近似性，也在文中提及。随着计算机计算能力的 提升和分子动力学算法的改进，计算机辅助药物设计的前景充满希望，其中分子动力学模拟 技术将充当越来越重要的作用。 关键字：分子动力学模拟，计算机辅助药物设计，隐秘结合位点，变构结合位点，虚拟筛选， 自由能预测 介绍 1965 年诺贝尔物理学奖获得者理查德 ·费曼，曾经有句名言说：“如果我们 要做出一种假设来引导我们去探索生命的奥秘，那就是一切都是由原子构成的， 而生命体所做的一切行为都可以理解为原子间有规律的或温和或剧烈的跃动。” 过去的 50 年里，很多生物物理学一直致力于更好地了解原子的这种摇动和摆动 的性 。微观世界的量子力学运动规律令那些只熟悉宏观动力学的人们感到惊讶。 微观运动没有特定的规律，而是存在概率性；化学键的形成不是机械连接，而是 通过改变以波和粒子状态存在的电子云。正如费曼所说的那样，大自然是那样的 令人摸不着头脑。 理解这些荒谬而复杂但很神奇的分子运动规律无疑是与药物研发关系密切 且很有帮助的。最初研究受体和配体结合的 “锁和钥匙”理论认为容纳小分子配 体的受体的结合域构象是如冰刻般一动不动，不存在任何的结构重排现象。现在 这个观点已经基本被否定。取而代之的是一种新的观点，认为分子间的结合不仅 引起构象的变化，同时也存在相结合分子间随机的摇摆运动。 软体动物的乙酰胆碱结合蛋白 （AChBP）作为人类烟碱乙酰胆碱受体 （AChR） 的配体结合域结构和功能的替代，是无数可以用来说明原子运动重要性的例子之 一 （图 1）。在结合于 AChBP 的小分子 AChR 激动剂的晶体结构显示，在结合处一 个关键的环状结构部分闭锁 （图 1 a,c）。相反，当体积较大的乙酰胆碱受体拮 抗剂，如蛇的 α -神经毒素结合到 AchBP 时的晶体结构表明，该环状结构扩大了 至少 10Å，使得活性位点更加凸显 （图 1 b,c）。在研究未结合配体的样品的构象 状态时显示，同时存在开放和闭合构象。伯恩等人提出未结合配体的 AChBP 或 AChR 是高度动态的蛋白 ，推测蛋白构象在有选择地结合激动剂或拮抗剂后才 趋于稳定。这些结合口袋构象中的任何一个都可能具有药效作用，因此也可能在 药理学上有重要意义。如果这个配体结合的一般模型是正确的，则对于基于结构 的药物设计的影响将是深远的。因为相似的结合原则可能也适用于许多其它体系。 分子动力学模拟 虽然这些晶体结构的研究有力地证明了蛋白质受体结合配体时其结构发生 重排的特性起到重要的作用，但是得到这些结果所需要的费用和大量的劳动力， 致使很多人转向去研究可以预测蛋白质运动的计算技术。不幸的是，模拟复杂的 量子力学运动和大分子体系的化学反应所需的计算往往过于复杂和密集，即使是 用最快的超级计算机也很难胜任。分子动力学 （MD）模拟，最早在 20 世纪 70 年代末开始发展，试图通过基于牛顿物理学的，对原子运动的简单近似模拟，来 克服这个限制，从而降低计算的复杂度。用于近似的一般过程如图 2 所示。首先， 利用核磁共振 （NMR），X-射线晶体衍射或同源性建模等物理和计算机技术得到所 研究的分子体系的计算机模型。作用于体系统各个原子上的力，是用类似图 3 所示的近似方程估计的。大体上讲原子的受力来自与之由化学键结合的原子和未 与之结合的原子两个方面。化学键和键角使用简单的虚拟弹簧模型来模拟，二面 角 （即一个键的旋转）使用正弦函数模型近似模拟之遮掩键位形和交错键位形间 的能量差。没有相互连接的原子间的分子作用依赖于两种力，以兰纳德-乔恩斯 电势能为模型的范德华力，和利用库仑定律建模的静电荷相互作用。了解这些力 学规律将更有利于我们去理解近似方程是如何通过参数描述原子间相互作用的。 为了能够真实地再现运动分子的实际情况，近似方程的能量部分是参数化的， 以