IHH（特发性低促性腺激素性性腺功能减退症）发病率在男.PDFVIP

【疾病名】特发性低促性腺激素性性腺功能减退症 【英文名】idiopathie hypogonadotropic hypogonadism 【缩写】 【别名】特发性促性腺激素不足性性腺机能减退；特发性低促性腺素功能减退 症；特发性低促性腺素性功能减退症；特发性促性腺激素分泌不足性腺机能减 退 【ICD 号】E34.8 【概述】 低促性腺激素性性腺功能减退 (HH)包括一大组疾病，先天性GnRH神经元缺 陷、垂体促性腺激素缺乏或分子结构异常、慢性全身性疾病、精神应激、严重 体重丢失或长期剧烈运动都可引起促性腺激素缺乏。此外，促性腺激素缺乏也 是一些先天性综合征(如Prader-Willi综合征，Laurence-Moon-Biedl 综合征 等)的一个组成成分。促性腺激素缺乏的程度也具有不均一性，一个极端是完全 无青春期性成熟，另一个极端是青春期延迟，中间是不同程度的过度类型。 【流行病学】 IHH(特发性低促性腺激素性性腺功能减退症)的发病率在男性约为 1/万 例，女性约为 1/5万例，男女比例为 5∶1。 【病因】 IHH的遗传特性在家系分析资料中不是单一类型，至少有 3 种不同的遗传 方式。 一些家系分析的结果发现一个嗅觉缺失的父亲生育了嗅觉缺失和(或)性腺 功能减退的儿子，而所生的女儿性腺发育和嗅觉正常。更为有趣的例子是父亲 是卡尔曼综合征患者，经过长期人绒毛膜促性腺激素治疗后，结婚并生育了患 卡尔曼综合征的儿子。这些家系例证与常染色体显性遗传一致。另一些家系则 是祖代和父代家庭成员没有发现异常，第3代的儿女中男性和女性都有嗅觉缺 失和性腺功能减退患者，这种遗传方式显然符合常染色体隐性遗传。此外，还 有一些家系父亲正常，母亲是携带者，生育的子女中，只有男性出现性腺功能 减退和 (或)嗅觉缺失。而女儿结婚后，生育的女性子代表现正常，而男性子代 是卡尔曼综合征患者，属于X-连锁遗传。这种遗传的不均一性不仅表现在遗传 方式上，即使是同一遗传方式也存在表达的不均一性，即同一家系发病的成员 中，可有单纯性腺功能减退而无嗅觉缺失，或只有嗅觉缺失而无性腺功能减 退；嗅觉缺失的程度也存在差异，一些受累家庭成员的嗅觉缺失是不完全的， 只有嗅觉减退。一个更为突出的例证是一对20岁同卵孪生兄弟，其中一个是典 型的卡尔曼综合征患者，而另 1 个只有嗅觉缺失，生殖器官发育正常，血浆促 性腺激素和睾酮水平正常。 【发病机制】 X-连锁遗传型卡尔曼综合征的分子遗传学基础已经确定，X染色体短臂的 末端部分是假常染色体区，这个区段的DNA 序列与 Y 染色体的假常染色体区同 源 。当减数分裂时，X和Y 染色体的这个区段会发生 DNA 配对和交换 。假常染 色体区的基因在男女两性都是双倍剂量，因而能避免 X 染色体的失活。这个区 段 有 PHOX/SHOX(矮身材)基因、MI C2(一种细胞表面抗原)基因、点状软骨发 育不全基因、智能减退基因、STS (类固醇硫酸酯酶)基因和 KAL1(卡尔曼综合征) 基因等。用基因图技术可以确定 KAL1基因位于 Xp22.3 区，靠近 STS 基因。在 X-连锁型卡尔曼综合征患者中，已发现KAL1基因存在大的或小的缺失，点突变 和各种无义突变，导致构架改变和过早出现终止密码子。少数患者在密码区未 发现有突变，变异的部位可能是在启动子区。邻近基因的连带缺失可引起卡尔 曼综合征、X-连锁的鱼鳞癣 (STS 基因缺失)、智能减退和(或)点状软骨发育不 全。KAL1基因的不同突变方式转录出不同的基因产物，后者与临床表现的不均 一性有关。现在已可应用 Southern 印迹技术分析胎儿的 DNA 在产前诊断 X-连 锁型卡尔曼综合征。KAL1基因长约 1.5Mb ，编码 1 个 680 氨基酸的糖蛋白，在 功能上这个蛋白具有细胞外神经黏附分子的特性，可能是GnRH神经元从胎儿时 期的嗅板迁徙到下丘脑内侧底部的引路蛋白 。关于基因治疗目前尚无可行的方 案，但是 KAL1基因及其编码蛋白的结构已经阐明，有朝一日通过基因治疗补充 正常结构蛋白以预防卡尔曼综合征不是完全不可能的事情 。至于常染色体显性 遗传和隐性遗传 2 种类型的致病基因现在仍所知甚少，是否在某条常染色体中 存在着和 KAL1 相似的基因，还是KAL1基因亦与常染色体遗传类型有关?此外， 单纯表达低促性腺激素性性腺功能减退而无嗅觉减退的患者是否亦是 KAL1基因 起着关键 的作用?这些问题还有待于进一步的研究结果来回答 。 GnRH受体 (GnRH-R)基因