结直肠癌治疗综述-20120426.docVIP

结直肠癌靶向治疗前言： 结直肠癌(colorectal?cancer, CRC ) 是世界范围内的常见恶性肿瘤之一。结直肠癌属高危害消化道恶性肿瘤，仅次于肺癌、胃癌，其发病率已占到常见恶性肿瘤的第三位。近年来，随着人民生活水平的不断提高，饮食习惯和饮食结构的改变以及人口老龄化，结直肠癌的发病率和死亡率均保持上升趋势在中国结肠癌的发病率每年以4.2%的速度结直肠癌的治疗以手术、化疗和为主的综合治疗靶向治疗及相关转化性研究受到关注美国临床肿瘤学会(ASCO)最重要的研究成果，5项与靶向治疗相关。因此，结直肠癌诊治实际已经步入了“分子分型”和“靶向治疗”时代，尤其是KRAS-BRAF基因检测占据了举足轻重的地位。2009年《NCCN结/直肠癌临床实践指南》更新推荐，对晚期结直肠癌患者应检测其KRAS基因状态，并把使用抗EGFR单克隆抗体治疗的指征严格限定为KRAS基因野生型患者。2010年《NCCN结直肠癌临床实践指南》则建议应对KRAS基因野生型患者进一步检测BRAF基因(V600E)突变情况，认为BRAF基因突变者似不能从抗EGFR单克隆抗体治疗中获益。目前一些回顾性研究表明，无论BRAF(V600E)突变与否，在转移性结直肠癌的一线治疗中，抗EGFR单克隆抗体联合有效化疗似均能使患者获益。但对于一线治疗后进展的转移性结直肠癌患者，尚无充分研究资料表明BRAF(V600E)突变者接受抗EGFR单克隆抗体治疗是无反应的。因此，由于缺少前瞻性研究的有力支持，2011版《NCCN结/直肠癌临床实践指南》仍建议检测KRAS-BRAF基因状态。根据最新的结直肠癌临床实践指南（2011版），晚期或转移性结直肠癌治疗中使用以靶向药物——贝伐珠单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗为主结合其它化疗药物的多种化疗方案。这些靶向药物的治疗机理主要是抑制血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子（EGF）受体的活性等。贝伐珠单抗是人源化单克隆抗体，可以阻断VEGF的生物活性，遏制原发肿瘤侵袭进入脉管系统以及转移灶的增殖，达到治疗结直肠癌的目的。西妥昔单抗和帕尼单抗是作用于EGFR的单克隆抗体，可以抑制EGFR下游RAS/RAF/MAPK以及PI3K/AKT信号通路的活化，抑制肿瘤生长、侵袭和转移。帕尼单抗是人源化抗体，而西妥昔单抗则是人鼠嵌合抗体。EGFR下游信号分子如RAS，RAF或者PI3K等基因突变可以持续性激活信号通路，使得针对上游EGFR靶向药物的治疗失效。因此，确定，其它分的突变已经成为研究的热点，以期找到预测。结直肠癌标志物结直肠癌RAS/RAF/MAPK以及PI3K/AKT第二外显子中12及13密码子在西妥昔单抗和帕尼单抗的FDA标签中特别声明不推荐这类药物用于治疗存在上述突变的结直肠癌患者大约有40%的结直肠癌存在KRAS基因编码区的第二外显子中12及13密码子的突变（179, 270），导致不依赖于EGFR激活状态的MAPK信号通路的持续性活性（constitutive active）, 回顾性研究结果显示：KRAS第二外显子中12及13密码子的突变直接决定了转移性结直肠癌患者对于EGFR靶向治疗的疗效，这些突变预示了对于西妥昔单抗及帕尼单抗治疗无效（179,210,234,257-262）西妥昔单抗结直肠癌的个体化治疗具有非凡的重要意义，因此它在2008年被写入新版《美国国立综合癌症网络　(NCCN)　结直肠癌临床实践指南》；NCCN也在2009年推荐所有转移性结直肠癌患者都应该接受KRAS诊断。在西妥昔单抗和帕尼单抗的FDA标签中特别声明不推荐这类药物用于治疗存在上述突变的结直肠癌患者（255,256）结直肠癌临床治疗决策的生物标记物。 然而，在最近de Roock的研究中发现KRAS基因13密码子突变也许不能绝对预测上述的治疗无效。当然，这些发现目前还仅仅停留在假说阶段，任然需要前瞻性研究来判断KRAS基因13密码子突变者是否真的仍然可以从抗EGFR治疗中获益。目前，具有KRAS基因13密码子突变的患者使用抗EGFR制剂治疗仍属研究范畴，专家组并不推荐用于常规临床实践。关于KRAS基因的预后价值，目前的研究结果不一致，因此并不推荐检测KRAS来预测结局（271）。因此专家组强烈推荐所有结直肠癌患者在被诊断为IV期转移时都应行肿瘤组织的基因分析。推荐在这个时点进行KRAS检测并不是要指导一线治疗的方案选择，早期确定KRAS状态是为后续治疗方案的选择做计划。应该注意的是因为抗EGFR治疗在I/II/III期结肠癌的治疗中并无作用，因此不推荐在这些早期患者进行KRAS测定。 尽管KRAS基因突变预示着对EGFR抑制剂治疗无效，然而有40%-60% KRAS基因野生型患者也对EGFR抑制剂无效。因此很多研究探索了位于KRAS基因下游的很多因素，