肿瘤生化与分子生物学基础.pptVIP

（二）物理因素的致癌作用 物理因素有电磁波辐射，以及电子、质子、中子等 （四）遗传特性决定肿瘤的易感性 癌瘤的发生受体内外因素的影响： 体内因素（遗传性/先天性）： 是指遗传性缺陷DNA修复机制或细胞周期调控缺陷。 体外因素（后天性）： 是指外界的一些理化因素和生物致癌因素。 在上述因素综合作用下，有可能引起正常细胞的癌变。 ※在肿瘤发生过程中，环境因素是启动因素，而个人的遗传特性决定肿瘤的易感性。 （五）DNA修复缺陷导致基因组的不稳定性 DNA修复缺陷→导致基因组不稳定→基因断裂、基因重排→肿瘤发生风险?? 2007年来自华中科大同济医学院一篇论文，报道了 7个遗传性非息肉结肠癌（HNPCC）家系的病例资料： 缺陷DNA错配修复系统→基因组不稳定性??→肿瘤发生风险??→家属聚集性： 7个HNPCC家系：共有癌症患者23例，肿瘤灶27处 其中1个家系连续三代人生癌， 4个家系连续两代人生癌。 1. 糖酵解速率增大 正常时：糖的有氧氧化抑制糖酵解,称Pasteur效应 恶性肿瘤组织： 糖酵解抑制糖的有氧氧化——Crabtree效应 肿瘤组织糖酵解很活跃，依赖糖酵解产能提供合成代谢的能量所需。 肝癌细胞糖酵解速率是正常组织的2?5倍。 肝癌组织中糖酵解供能可达50%。 2. 糖异生及糖原合成能力均下降 肝细胞癌变过程中： 糖异生的4个关键酶?? ??难以维持正常血糖浓度 糖原合酶活性? ? 肝内糖原含量低下 ???更难以维持正常血糖浓度 这可能是晚期肝癌患者出现低血糖的重要原因。 3．氨基酸分解下降而蛋白质合成增强 肿瘤组织： 1）谷氨酸脱氢酶、ALT、AST等酶活性??、联合脱氨基作用???氨基酸分解? 2）氨基酸活化酶?、蛋白质合成酶系??使氨基酸参与蛋白质合成???肿瘤组织疯长 3）肿瘤组织进一步从血液中获取氨基酸用于合成蛋白质?引起肌肉组织蛋白质分解，以补充血液氨基酸?机体消瘦 这可能是肿瘤患者消瘦的原因之一 细胞周期的不同阶段受 Cyclin/Cdk的调控。Cyclin作为调节亚基，Cdk作为催化亚基，通过两者形成Cyclin-Cdk复合物而激活Cdk活性，调节细胞周期进程。 与Cyclin相反，Cdk抑制蛋白（CKI）抑制Cdk活性。 三、癌基因表达产物及其作用 癌基因表达产物： 生长因子类，生长因子受体，G蛋白类，蛋白激酶类，转录因子类等， 上述产物与细胞生长、增殖关系密切 癌基因表达产物及其作用（1） 癌基因表达产物分类（2） 四、细胞信号转导通路与肿瘤细胞的异常增殖 许多癌基因表达产物作为细胞信号转导蛋白，参与细胞生长、增殖、分化的调控。 因此，近年来从细胞信号转导角度，研究肿瘤发生与发展的机制，以及药物的作用及其靶点成为近年来肿瘤防治研究的热点。 （1）Ras-MAPK(ERK)途径； （2）TGFβ-Smad途径； （3）JAK-STAT途径等。 （1）Ras-MAPK(ERK)途径 3. 肿瘤细胞分化障碍 肿瘤细胞增殖程度高、分化程度低，或发生趋异性分化，出现多向分化： 如髓母细胞瘤可见有神经元分化成分、各种胶质细胞分化成分、甚至出现肌细胞成分，称此为趋异性分化 。这种在一种类型肿瘤组织中出现另一种肿瘤成分的现象，被称为肿瘤的化生。 肿瘤细胞的趋异性分化，使胞核核型不规则、大小不均 肿瘤的趋异性可能又是肿瘤细胞具有侵袭性、转移性的原因。 最近有人提出了“肿瘤干细胞”概念： 肿瘤干细胞是指具有恶性增殖能力的、能促进肿瘤生长的细胞群。 肿瘤干细胞在肿瘤组织中只占一小部分，这类细胞具有形成并维持肿瘤生长和异质性的能力，与肿瘤转移与肿瘤复发有关，若要彻底治愈肿瘤，必须清除这类细胞。 提出“肿瘤干细胞”的策略！ * * G1/S调控点 4. 细胞周期失控是肿瘤形成的重要原因 受Cyclin/cdk调控 cyclin、CDI(P21、P16) E2F、 Rb、P53 (P21、p16) Rb不被磷酸化 细胞周期 停止在G1期 Rb-E2F（E2F失活） cyclin (+) Rb-P Rb-P不与E2F结合 CDI (--)