药理学补充章节——肾素血管紧张素系统药理定稿.pptVIP

肾素-血管紧张素系统药理 Renin-angiotensin System 参考教材P195~198 药学院药理学教研室 张贺鸣 教学基本要求 掌握血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）的药理作用、临床应用及不良反应。 熟悉常用ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药的特点。 了解肾素-血管紧张素系统、ACEI的化学结构与分类、ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药的体内过程。 病 例 患者，女，61岁，工程师，高血压病史10年，近一年经常出现活动后心悸气短，近一周过劳后加重。 查体阳性所见：BP 160/110mmHg ，脉搏102次/分 ，呼吸22次/分，口唇发绀，颈静脉怒张，心脏向两侧扩大，心律整，肝脾肿大且质软，双下肢浮肿。 心电：窦性心动过速、左室肥厚。 诊断：高血压病Ⅱ期、慢性充血性心力衰竭。 治疗：？？？ 第一节 肾素-血管紧张素系统 二、肾素-血管紧张素系统功能 AngⅡ作用于AT1受体（主要） 1.升高血压:血管收缩、促进醛固酮释放。 2.心血管重构： 促进心肌细胞增生肥大，心肌肥厚。 促进血管平滑肌增殖肥大，血管增生，血管壁增厚。 参与高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化等的病理过程。 第二代肾素抑制剂：非肽类，阿利吉仑(aliskiren),口服有效,持续降压24小时及其以上。其由瑞士诺华公司生产,2007年3月5日成为首个获美国FDA批准上市的该类药物。2010年3月26日, SFDA正式批准阿利吉仑在中国上市。 第二节 血管紧张素转化酶抑制药 一、ACEI研究发展史： 1965年，由塞尔吉奥·恩里克·费费拉领导的一个巴西研究小组在南美蝮蛇毒液中发现了一种肽，可以令血管扩张，从而降低血压。这种肽后被统称为缓激肽增强因子，可抑制激肽酶II，后来利用它研制出ACEI。 一、ACEI研究发展史： 1973年 人工合成第一个ACEI---替普罗肽； 1977年 Ondetti ACE活性部位模型 1981年 第二个ACEI卡托普利合成，并且第一个上市 至今 上市16种 在研80种 自从Ondetti报道从蛇毒提取出第一个ACEI以来，有关ACEI的研究得到了飞速的发展。 二、化学结构： 常用药：卡托普利（captopril）；依那普 利；赖诺普利；苯那普利；福辛普利等 ACEI中可与ACE活性中心Zn2+结合的基团： 1.含巯基（-SH） 卡托普利 2.含羧基（-COOH） 赖诺普利 3.含磷酸基（-POO-） 福辛普利 活性药：不需转化，如卡托普利、赖诺普利 前体药：需转化，如福辛普利 -POOR→-POOH 依那普利 -COOC2H5→-COOH 三、作用机制：抑制血管紧张素转化酶（ACE） 1. AngⅡ的生成↓：抑制心血管细胞增生肥大、抗心血管重构。 2. 缓激肽的降解↓：缓激肽↑→激活缓激肽B2受体→NO↑和PGI2↑→舒张血管、降低血压；抑制血小板聚集。 四、药理作用 1. 降压作用 2. 抗心血管病理性重构 3. 保护血管内皮和抗动脉粥样硬化作用 ①与减少氧自由基产生和促进NO及PGI2生成有关。 ②与抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移等作用有关。 4. 抗心肌缺血与心肌保护作用 5. 增强对胰岛素的敏感性 五、临床应用 1.治疗高血压：一线降压药 伴有心衰或糖尿病、肾病高血压病人首选 与利尿药合用疗效增强 2.治疗充血性心力衰竭和心肌梗死 3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病 对于肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACEI会加重肾损伤。 六、不良反应 1.首剂低血压 2.咳嗽：无痰干咳 原因：缓激肽降解↓，使肺部缓激肽增多。 诱生前列腺素增多，在肺部浓度增加。 ACEI导致的干咳有时在服药数月后才出现。临床曾出现过服洛汀新的患者，5月后出现干咳，一开始并未想到ACEI，但对症治疗无效，最后停药后咳嗽迅速消失，证实其为ACEI所致。 六、不良反应 3.高血钾：AngII减少导致醛固酮减少，从而引起血钾升高。 4.其他：低血糖、胎儿畸形、血管神经性水肿。 第三节 血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药 一、特点： 受体水平阻断RAS，作用专一。 非肽类的AT1受体拮抗药可口服。早期为肽类，静脉注射用，难推广。 对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用持久。 常用药：氯沙坦、缬沙坦、坎替沙坦、