激素类药物1_培训课件.pptVIP

Eg2 17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮-丙酸酯 Eg3 6α-甲基-17 α-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-醋酸酯 五、半合成原料及中间体 生产--薯芋皂苷 在5年的短时间内，将孕酮的价格降低到原来的1%，从而使所有的病人都能用上它，这就是我的贡献。 --杜塞尔.马克尔 杜塞尔.马克尔 中间体—双烯的合成 几乎所有的甾体激素都可以双烯为原料合成 其它半合成原料 小结 前列腺素的命名；米索前列醇的结构及药理作用； 甾体激素的结构特征：雌甾、雄甾、孕甾；立体化学和命名。 习 题 1、甾体激素基本结构单元为———，雌激素在——位有角甲基，编号为——；雄激素在——和——位有角甲基，编号为——、——；孕激素在——位有两个碳取代，编号为——、——； 答案：1、环戊烷并多氢菲母核；13位，18；10和13，18和19；17位，20、21 2、5α，全反，椅式，信封式。3、薯芋皂苷 2、天然甾体激素多为——系，四个环之间为——式稠合，其中A、B、C环为——构象；D环为——构象。 3、甾体激素半合成的原料为——。 临床应用的是猪胰岛素，仅在B链羰基末端有一个氨基酸的差别。 经过提纯，可以显著减少它带来的免疫反应。 发展概况 1921年从牛胰腺中被提取并用于治疗糖尿病。 1955年确定一级结构； 1965年我国最早进行全合成。 提高纯度，降低免疫反应； 从动物胰岛素发展到生物合成人胰岛素（基因工程，2000版药典已收载）； 生物合成改良的胰岛素类似物的成功； 由单一的短效制剂发展到中、长效以及混合系列制剂； 给药方法和工具的改进。 近年来的新进展 给药途径 吸入胰岛素 胰岛素泵 胰岛素注射剂 胰岛素植入剂 （二）降钙素 降钙素由14种32个氨基酸组成。不同种属的降钙素具有相同的氨基酸个数，仅种类有所不同。 目前临床上常用的是鲑鱼降钙素和人降钙素。 主要应用：高血钙症和骨质疏松症。 第三节 甾体激素 甾 甾体激素是维持生命，调节机体物质代谢、细胞发育分化、促进性器官发育、维持生殖的重要的活性物质。 概 述 甾体激素药物能用于治疗多种疾病（计划生育及免疫抑制）。 体内甾体激素水平低下或缺乏时，会出现一系列症状，影响生活质量，丧失生殖力，严重的甚至危及生命。 甾体激素的意义 一、分 类 按药理作用分为： 性激素和肾上腺皮质激素； 按化学结构分为： 雌甾烷类、雄甾烷类及孕甾烷类。 基本结构 二、发展概况 30年代，分离出天然甾体激素： 雌酚酮（1932年） 雌二醇（1932年） 睾丸酮（1935年） 皮质酮（1939年） 获得结晶，阐明了化学结构，在实验室全合成成功，建立了甾体激素化学和药物学。 布特南特--性激素研究的先驱 1929年从孕妇尿中分离出雌酮并确定结构。 之后研究雌三醇与雌酮间的关系； 制备孕甾酮纯品；1939年由胆甾醇合成； 1934年，从男性尿中分离出雄甾酮； 1935年将雄甾酮的衍生物转变成睾丸甾酮。 40年代发明了半合成（薯芋皂苷）的方法，使甾体激素药物的普遍应用。 1949年发现肾上腺皮质激素及可的松能有效地治疗类风湿性关节炎。 1950年，肯德尔、亨奇（美国）、赖希施泰因（瑞士）因发现肾上腺皮质激素及其结构和生物效应而获得1950年的诺贝尔生理医学奖。 甾体激素的使用扩大到更广泛的领域： 皮肤病 过敏性哮喘等变态反应疾病 在器官移植等方面的应用 化学合成及构效关系的研究：数十年内得到了许多皮质激素新药。 稍后，微生物转化法（半合成法）趋于完善。 50、60年代发明了甾体避孕药；促使甾体化学、孕激素化学的研究不断深入。 使用人数上亿，工业生产水平达到新的高度。 1966年美国科学家哈金斯因发现前列腺癌的激素治疗而获得诺贝尔奖。 70年代，甾体激素全合成已实现工业化生产。 提示了激素的作用机制。 80年代以后，发展和研究趋于缓慢； 在此期间的重大发现是孕激素受体拮抗剂，如米非司酮（抗早孕），用于计划生育及肿瘤疾病的治疗。 三、立体化学 环中有6个手性碳，理论上有26种稠合方式，实际上只有两种。 5α-系和5β-系 根据5-位取代基的构型，分为5α-系和5β-系； 环的立体化学显著地影响药物活性，几乎所有的天然甾类都属5α-系； 如4／5位或5／6位有双键，A／B环稠合不存在顺式或反式问题。 5α-系： 反式-反型-反式-反型-反式的主链。 5α-系： A/B、B/C、C/D环反式稠合；A/C、 B/D环的空间取向反型。 5β-系： 顺式-反型-反式-反型-反式的主链。 5β-系： A／B环以顺式稠合 5α-系 构象：椅式 构象：信封式 5β-系： 构象：椅式、信封式 四、命名 按化学结构： 雌甾烷 雄甾烷 孕甾烷 5α-雌甾烷 5α-雄甾烷 5α-孕甾烷 命名规则