用分子模拟方法研究HIV-1整合酶及咖啡酰基类抑制剂的相互作用.pdfVIP

物理化学学报(Wuli Huaxue Xuebao) November Acta Phys. Chim. Sin., 2005, 21(11) ：1229 1234 1229 用分子模拟方法研究HIV 1 整合酶与咖啡酰基类抑制剂的相互作 春莉 李春华 陈慰祖 王存新 (北京工业大学生命科学与生 工程学院, 北京100022) 摘要 用分子对接和分子动力学(MD)模拟方法研究了一类咖啡酰基和没食子酰基类HIV鄄1 整合酶抑制剂与整 合酶之间的相互作用模式, 结果表明该类抑制剂分子上的两个侧链基团(咖啡酰基或没食子酰基)与整合酶的DDE 基序之间的相互作用对抑制整合酶活性起到关键作用. 当侧链基团为没食子酰基时, 可以提高该类抑制剂与整 合酶的结合能力. 采用线性相互作用能方法(LIE)计算了该类抑制剂与整合酶之间的结合自由能, 预测值与实验 值相吻合, 均方根偏差RMSD 为1.39 kJ ·mol-1, 以上结果可为基于结构的HIV鄄1 整合酶抑制剂设计提供有用的 信息. 关键词: HIV鄄1 整合酶抑制剂, 整合酶, 分子动力学模拟, 咖啡酰基, 没食子酰基 中图分类号: O641 HIV鄄1 整合酶介导逆转录病毒DNA 整合到宿 interaction energy, LIE)计算了HIV鄄1 整合酶与咖啡 主细胞DNA 中, 是HIV鄄1 病毒复制周期中必不可 酰基和没食子酰基类整合酶抑制剂之间的结合自由 [1] 少的一个酶 . 从结构上看, 整合酶由N端结构域、核 能, 并对自由能预测模型进行了改进. 心结构域和C 端结构域等三个结构域组成, 其中整 合反应中心位于核心结构域, 其保守基序“D, D鄄35鄄E” 1 模型和计算方法 的两个残基D 可结合锰离子(Mn2+) 或镁离子(Mg2+) 1.1 LIE 自由能计算方法 [2] 形成酶的活性中心 . 近年来, 整合酶被认为是一个 LIE 方法是近几年来发展起来的一种基于分子 [3] 非常有希望的抗HIV鄄1 靶点 . 动力学采样的自由能计算方法. 这种方法把结合自 [4] [5鄄8] Hwang 等 合成并测试了咖啡酰基和没食子酰 由能分解为极性部分和非极性部分 . 极性部分通过 基分别与五元氮杂环和五元氧杂环形成的一类新 线性响应理论处理静电项得到, 非极性部分通过由 的抗HIV鄄1 整合酶抑制剂, 该类抑制剂抑制HIV鄄1 一系列实验数据拟合的经验公式得到. 因此, 受体和 整合酶的IC50 值与已知的一个效果较好的抑制剂 配体的结合自由能可表示为 L鄄菊苣酸(IC =24.9 滋mol ·L-1)相当, 其中没食子酰基 vdw vdw 50 驻G = (〈Vi鄄s 〉 -〈Vi鄄s 〉)+