1型调节性T细胞（Tr1）与哮喘的研究进展论文.docVIP

　　1型调节性T细胞（Tr1）与哮喘的研究进展论文 【摘要】 1型调节性T细胞（type 1 regulatory T cells ，Tr1）是调节性T细胞中的一种，它可分泌免疫抑制因子IL-10,或通过接触抑制机制，对效应性T细胞产生强大的抑制作用，在多种免疫性疾病包括哮喘中起重要作用。本文就Tr1的来源，生物学特性，与哮喘的发生机制，尤其与哮喘的治疗关系做一综述.freelper等［8］发现，IL-2存在的环境下，CD3+、CD46+共同作用于CD4+ T细胞，可以诱导生成具有Tr1表型的T细胞，这种细胞有旁分泌抑制效应和免疫记忆力。它可由CD4+CD25 +Tr分化而来，目前还不清楚CD4+CD25+ Tr细胞与Tr1细胞之间的关系，有人认为它们可能是处于不同分化阶段的Tr细胞亚型，但较多倾向认为CD4 +CD25+ Tr细胞与Tr1细胞是两种不同的亚型，因为有研究观察到小鼠CD4+ CD25+ Tr细胞属于CD45RBlopfli等［10］发现：IL-10具有抗炎和免疫调节活性，能有效抑制哮喘气道炎症的发展。对Tr1来说，分泌IFN-γ的Th1细胞与之对比，由基因工程产生的分泌IL-10的Tr1细胞可以非常有效地减轻气道炎症和气道高反应性，从而阻断成熟T细胞的抑制IL-10分泌，提示Tr1 细胞可以通过IL-10减轻肺部炎症反应。经设计在含有针对IL-10 cDNA的逆转录病毒或腺病毒作用下转化为具有IL-10分泌功能的T细胞可以明显减少气道高反应性和炎症的发展［11］ 这也提示哮喘炎症可以被IL-10分泌细胞所抑制。动物模型中也观察到由IL-10诱导产生的iTr在抑制过敏性病理过程中也有一定作用。通过大剂量地向小鼠呼吸道传输鼻内的抗原也能建立对吸入性抗原的耐受，此耐受过程依赖于成熟的树突细胞分泌IL-10，这也反过来促进了IL-10诱导产生Tr1。 实验发现［12］支气管哮喘组的血清IL-10水平较正常对照组低，提示支气管哮喘患者IL-10分泌减少，不能有效抑制炎症或促炎症细胞因子的合成及释放，可能是导致或加重气道炎症的原因之一。这些表明Tr1在抑制过敏及哮喘发生中是有作用的。 哮喘虽然是可逆的气道阻力疾病，但随着病程的延长，长期反复发作，支气管就会发生一系列的不可逆的病变，表现为支气管平滑肌肥厚，气道上皮细胞下纤维化，基底膜增厚，最终导致气道重构。如果能够逆转哮喘气道重构，这将对哮喘的治疗带来更大的突破，特别是对那些长期反复发作的慢性哮喘患者。Kearley J［13］等发现治疗性的植入CD4+CD25+T细胞能够减轻慢性变应原导致的气道炎症，并阻止气道重构的发展。而Tr1是否对气道重构有同样的作用，暂未见国内相关报道，需在后期实验中进一步研究。 3Tr1与哮喘的治疗 哮喘的治疗是当今的一大难题，也是研究的一大热点，目前的治疗，大概分为以下几种，以糖皮质激素和β受体激动剂为代表的经典治疗，随后发展的免疫治疗，以及新近发展的DNA疫苗的治疗。 3.1糖皮质激素疗法糖皮质激素是当前控制哮喘发作最有效的药物，我们熟知的主要作用机制是抑制炎症细胞的迁移和活化，抑制细胞因子的生成，抑制炎症介质的释放，增强平滑肌细胞β2受体的反应性。但是近来发现糖皮质激素和Tr之间可能存在联系。临床研究显示［14］，哮喘患者吸人糖皮质激素和β受体激动剂可以增加机体内IL-10和减少Th2细胞因子的合成，并诱导IL-10分泌型Tr1的产生。因此， 糖皮质激素治疗哮喘的机制可能是通过产生抗炎性细胞因子IL-10以抑制T细胞的功能。 糖皮质激素在体内外均可以抑制T细胞的活化和Th2型细胞因子的表达。在体外实验中，人类CD4+CD25+Tr细胞若先与糖皮质激素类药物接触，其抑制T细胞能力在随后抗原刺激的细胞培养中会增强，原因之一是IL-10的产生增加了。 Karagiannidis等［15］发现在经过糖皮质激素治疗的哮喘患者外周血CD4+T细胞中有增高的Foxp-3及IL-10mRNA的表达。所以糖皮质激素对Tr1／nTr细胞的免疫抑制作用可能是通过增加IL-10的产生而发挥作用的。但究竟Tr细胞群体是纯粹的CD4+CD25+Tr细胞亚群还是nTr细胞和Tr1细胞的混合细胞，目前仍不清楚。且对Tr1细胞的诱导是否依赖nTr细胞也不得而知。然而临床经验表明，皮质甾类虽然可以有效地控制过敏性炎症，可是一旦停药临床症状会再次出现。同时糖皮质激素使用后产生的一系列副作用。寻找新的代替治疗药物势在必行。 3.2免疫疗法对哮喘特应性体质患者来说，免疫治疗的主要原理就是增加调节性T细胞的数量，要减少空气过敏原对肺部炎症的反应，就是通过鼠模型中去除调节性T细胞和植入调节性T细胞来实现的［16］。 3.2.1变应原免疫疗法变应原免疫疗法，又称脱敏疗法，