BKCaβ1亚单位调控机制研究及其与离子通道病的关系论文.docVIP

　　BKCaβ1亚单位调控机制研究及其与离子通道病的关系论文 【摘要】 BKCa通道广泛存在于多种组织，调控细胞的多种功能，对于细胞功能的实现起着重要的作用。研究发现，BKCa通道的调控机制主要是辅助性的β1亚单位的组织特异性调控。β1亚单位异常所造成的BKCa通道的功能异常会形成多种疾病。本文就β1亚单位的调控机制及其与疾病的关系做如下概述。 【关键词】 大电导钙激活钾通道；β1亚单位；调控；离子通道病 1 BKca通道 在人类组织细胞中，有三种对钙离子敏感的钾通道，包括大电导（large conductance Ca2+activated K+channel,BK）、中电导（intermediate conductance Ca2+activated K+channel,IK)及小电导（small conductance Ca2+activated K+channel,SK)的钙激活钾通道。其中，BKCa通道广泛分布于除心肌以外的所有组织［1］。 1.1 BKCa通道β1亚基的分子结构及特性 1.1.1 总论：BKCa即大电导钙激活钾通道(largeconductance Ca2+activated K+channel，BKca or MaxiK or Slo)。BKCa是由4个α亚单位以及附属的β调节亚单位（β1～β4）共同组成的。分子学研究显示：该通道蛋白的基础结构同常规电压门控钾通道的S1～S6穿膜区域有着高度的同源性。事实上.freelol／L时，BKCa通道仅表现为单一的电压依赖性，并无钙离子依赖性，β1亚基和a亚基结合的作用不能表现出来；而微摩尔级的胞内钙离子浓度就能影响β1亚基对通道电压和钙离子的敏感性。故当通道处于钙调范围(Ca )i大于lμmol／L)时，β1亚基和α亚基结合的作用就能表现出来：β1 亚基能使α亚基对钙离子或电压更加敏感，对之调节6。 2 BKca通道β1亚单位的调控机制 在过去的几年中，逐渐清楚的知道大电导钙激活钾通道调控的重要机制是辅助性的β1亚单位的组织特异性调控。在这些机制中首先被确定的是，β1主要在平滑肌细胞中表达并且产生作用。检测50例不同组织的BKCa通道β1亚基的mRNA水平的表达情况，发现这个通道蛋白分子在主动脉、结肠、膀胱、子宫、前列腺、胃、小肠、阑尾和气管表达，尤其是主动脉、膀胱和子宫平滑肌中的β1 亚基表达丰富，其mRNA表达水平约是脑组织的500倍37。那么β1亚单位究竟是如何改变BK通道而产生了如钙离子耦联，电压敏感性和通道开放内在能量学这一系列效应的，对于这些的研究目前主要有以下一些观点。 现在大多数学者认为β1亚单位是通过增加通道的钙离子敏感性而达到以上效应的。那么β1亚单位是如何明显增加通道的钙离子敏感性的？在单通道水平，Nimigean 和 Magleby已经证实了β1增加了小鼠大电导钙激活钾通道的一系列开放时间，那种简单的认为增加所有通道钙离子耦联速率的说法已经不能解释这种现象。因此，可能发生了某些增加钙离子亲和力的事件。另一方面，他们的实验也没有排除β1诱导的钙离子解耦联速率的改变。事实上，Meera 等人已经在人类的标本上发现必须有足够的钙离子（～300nM）为β1亚单位做准备，使大电导钙激活钾通道的GV关系曲线向负电位更大的方向迁移。这个似乎和β1在钙离子耦联和解耦联上的直接作用相吻合，因为当钙离子消失的时候，其耦联特性是无关的，β1稳定状态的作用也完全消失了。 还有学者为了区分这些可能性，在有β1以及没有β1存在的情况下分别研究了小鼠大电导钙激活钾通道的门控特性，并且分析了以我们现在对BK通道的理解所构建的空间模型的变化。分析的结果表明，β1增加了小鼠大电导钙激活钾通道的钙离子敏感性，既通过改变不包括钙离子耦联的门控特性，又通过在通道开放以及关闭的状态下，对通道钙离子亲和力做出虽然小但是重要的改变3。BKCa的β1效应似乎来源于对电压传感蛋白激活作用的稳定，而这种情况无论在通道开放还是关闭的情况下都是存在的。这些通道钙离子的敏感性增加是因为在所有电压的情况下，只需要较少的钙离子结合能就可以使通道开放4。 另外，β1亚单位增强了BKCa通道的氧化调节。β1存在时由ChT介导的氧化反应其半数激活电压与只有α时相比向超级化的方向移动（-30mv～-75mv）8。这种改变在高钙离子浓度时可以消失，但是在生理适宜电压下基本无钙离子的情况下增加BKCa通道的开放概率仍然非常重要。 3 BKca通道β1亚单位与疾病的关系 3.1 高血压与β1亚单位的关系高血压是严重危害人类健康的常见病。统计资料显示，我国现有高血压病患者已超过1.6亿人，每年新增300万人以上。高血压临床表现的综合征主要为动脉血管张力增加，动脉张力