【2017年整理】0000与01c1_徐媛应用药理.doc

血管生成抑制剂耐药机制的研究进展 徐媛 刘皋林（上海交通大学附属第一人民医院，上海，200080） 摘要血管生成是实体肿瘤发展、转移的关键步骤。近年来，血管生成抑制剂已应用于临床，并成为控制肿瘤的一个重要策略。但是，许多肿瘤患者在开始接受血管抑制剂治疗时就出现耐药，还有一些则在治疗数月后会出现耐药现象。 耐药已成为临床治疗的障碍。因此,探索耐药机制是解决耐药问题、提高化疗效果的关键。 关键词Research and Development of Drug-resistance Mechanism of Angiogenesis Inhibitor XU Yuan, LIU Gao-lin（First People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200080） ABSTRACT : Angiogenesis is critical for solid tumor growth and metastasis. In recent years，anti-angiogenesis therapy have been widely used and become an important strategy in tumor treatment. However, many tumours fail to respond initially – de novo resistance. Others develop resistance after a few months of treatment. Drug-resistance has been a major obstacle in the clinical therapy. So searching for the resistance mechanisms is the key point for solving the problem of resistance and improving the effect of chemical therapy. KEY WORDS:Cancer, Angiogenesis, Inhibitor, Drug-resistance 肿瘤的生长不仅归因于其无限增殖、转移等恶性潜能，通过新生血管生成等方式为肿瘤提供氧气和养料也是关键。抗血管生成药物已成为肿瘤治疗领域未来的发展方向。目前研究显示，抗肿瘤血管生成治疗改善了患者的生存状况，常见肿瘤的治愈率也有了一定程度的提高，但临床中仍遇见一些问题。与传统化疗相比，抗血管生成治疗延长无进展生存期，但总生存率并没有改变。许多患者在开始接受血管抑制剂治疗时就出现耐药，还有一些则在治疗数月后会出现耐药现象。对抗血管生成药物耐药机制进行探讨，不仅有利于深入了解肿瘤的发生发展，更有助于采取针对性的治疗措施来逆转耐药，从而提高肿瘤患者的生存率。本文就血管生成抑制剂耐药机制研究进展进行综述。 在肿瘤进展、抗VEGF治疗效果及副作用易感性中，VEGF单核苷酸多态性可能发挥重要作用1-5]。VEGF多态性位点已有诸多报道，包括-2578CA、- 2489CT、-1498CT、-1154GA、-634GC、+ 936CT、+ 612GA、+ 405G/C和-460C/T等。其中936C、-1498C、-2578C、-1154G和-634C等位基因与VEGF表达量相关。同时，学者们对不同肿瘤与VEGF基因多态性的关系进行了相关研究。Kataoka等研究表明，-2578A/-1154A/-634G和-1154A/-634G单倍体能预测患乳腺癌的的风险6]同时携带若干个高风险基因型（如VEGF -1154AA/ VEGF-634GG/ MMP9CC）比仅携带VEGF -1154GG/ VEGF-634CC/ MMP9TT基因型的人群，前列腺癌的易感性更高7]。ECOG 2100研究显示进展期乳腺癌患者使用紫杉醇＋贝伐单抗治疗时，中位总生存期的提高与VEGF-2578 AA基因型相关8]。Tzanakis等发现，-634CC基因型与胃癌发生风险相关；-2578AA和-634CC基因型与肿瘤低分化和肿瘤进展显著地相关；936TT基因携带者更容易出现转移, 此外- 634CC基因型与患者总生存数下降相关9]。另一些研究报道卵巢癌患者使用环磷酰胺＋贝伐单抗治疗时，中位无进展生存期的延长与VEGF C+ 936 T基因多态性相关10]。因此，VEGF和其他血管生成相关基因的单核苷酸多态性可能成为预测抗VEGF治疗效果的位点。 肿瘤细胞不稳定的基因组会引起11]。Hida等发现，从裸鼠移植人肿瘤中分离出来的内皮细胞常常出现12]。与正常