PD-1和PDL-1的研究进展修改_培训课件.ppt

PD-1和PDL-1的研究进展 蚌医一附院肿瘤内科 王子安 教授 主要内容 基本概念 作用机制 临床应用 未来展望 一、基本概念 程序性死亡因子1及其配体（ PD-1/PD-L1 ）是一对免疫共刺激因子。 正常情况下， PD-1 通过其配体PD-L1 发挥免疫调控作用。 近年来， PD-1 及其配体PD-L1 因其参与肿瘤免疫逃逸机制而受到关注。 PD-1/PD-L1 信号通路的激活可导致免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞逃避机体免疫监视和杀伤，而阻断 PD-1/PD-L1 信号通路可逆转肿瘤免疫微环境，增强内源性抗肿瘤免疫效应 。 1、PD-1的基本概念 PD-1(又称CD279)是一种免疫抑制性受体，属于CD28家族成员的Ⅰ型跨膜蛋白，程序性细胞死亡分子-1受体，1992年由Ishi da等采用消减杂交方法于凋亡的T细胞杂交瘤中得到并命名。 PD-1的基本概念 PD-1在激活的T细胞、B细胞、单核细胞和树突状细胞表面广泛表达，PD-1胞内区存在两个酪氨酸残基，分别参与构成了N 端的一个免疫受体酪氨酸抑制基序( i m m unorecept or t yrosi ne-based i nhi bi t ory m ot i f ，ITIM )和C端的一个免疫受体酪氨酸依赖的转换基序( i m m unorecept ort yrosi n-based swi t ch m ot i f ，ITSM ) ； 胞外区则是由一个IgV 样结构域组成，含有多个糖基化位点并被重度糖基化，该结构域可以与配体结合，从而发挥抑制T细胞活化的功能。 2、PDL-1的基本概念 PD-L1PD-1有两种结合配体，PD-L1和PD-L2，两者的表达有所不同 ，PD-L2表达比较局限，主要表达在活化的巨噬细胞、树突状细胞和少数肿瘤上 。PD-L1则在活化的T细胞、B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞和肿瘤细胞广泛表达，同时在机体一些免疫屏蔽部位如胎盘、眼及其上皮肌肉，肝和血管内皮等组织表达。因此PD-L1在体内的作用要远远超过PD-L2。 PDL-1的基本概念 PD-L1又名CD274，属于B7家族的成员命名为B7同源1( B7-H 1) 。PD-L1蛋白含有IgV 样区、IgC 样区、跨膜区和细胞质尾区，其中细胞质尾区与细胞内的信号转导相关，IgV 区和IgC 区则参与细胞间的信号转导。研究发现，TNF、IFNγ、IL-4、粒细胞刺激因子和IL-10等多种细胞因子可以上调PD-L1在不同细胞中的表达。 PDL-1的基本概念 二、作用机制 Merlo等认为肿瘤的发生发展是一种微观的生物进化过程，优胜劣汰的自然选择在此同样适用，而肿瘤的免疫编辑在自然选择中扮演至关重要的角色。目前广为人知的免疫检查点包括：CTLA-4~CD80/CD86,PD1~PD-L1/PD-L2，GAL9~TIM3(galectin-9/T cellimmunoglobulin and mucindomain 3)，TCR~LAG3(T cell receptor/lymphocyteactivation gene 3)，and HVEM~BTLA(hepatitis virus entrymediator/B and T lymphocyte atenuator)，其中PD-1/PD-L1已成为近年来肿瘤免疫治疗的研究热点。 肿瘤细胞通过高表达PD-1/PD-L1募集免疫抑制细胞及细胞因子，降低肿瘤细胞的抗原性，使免疫微环境的天平由稳态向免疫抑制倾斜，这个过程被称为免疫编辑(immunoediting) 。免疫编辑包括清除、均衡、逃逸三个过程。肿瘤细胞通过免疫编辑最终逃避机体免疫系统的抗肿瘤作用，形成临床可以检测的肿瘤 。 作用机制 作用机制 PD-1/PD-L1信号通路是肿瘤细胞用于抑制机体免疫的有力武器，深入了解PD-1/PD-L1信号通路及其所导致的抑制性的免疫微环境对于研究肿瘤免疫治疗是不可或缺的。在机体发生炎症反应时，PD-1/PD-L1信号通路的激活可以抑制效应T细胞的活性，防止自身免疫的发生，而在肿瘤微环境中，PD-1/PD-L1信号通路激活可使T细胞免疫效应降低，介导肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤生长。 作用机制 PD-1/PD-L1介导肿瘤免疫逃逸的机制可能包括以下几方面： 1)抑制多种T细胞转录因子如GATA-3和T-bet等的表达。 2)抑制CD8 + T淋巴细胞(细胞毒性T细胞，CTL)的增殖和活性，诱导肿瘤浸润淋巴细胞的凋亡，肿瘤细胞可由此逃避CTL杀伤，减弱机体抗肿瘤免疫应答。 作用机制 3)诱导T淋巴细胞凋亡：肿瘤细胞表达的PD-L1能通过与PD-1及其他受体结合增加抗原特异性T细胞的凋亡。 4）.在肿瘤微环境中，调节性T细胞(Treg