慢性粒细胞白血病治疗中关于停药及治愈问题.docVIP

慢性粒细胞白血病治疗中关于停药及治愈问题 白血病.淋巴瘤?2013-12-29?发表评论?分享慢性粒细胞白血病(CML)是一种源于造血干细胞异常的恶性骨髓增殖性疾病，约占所有白血病的15%。CML的治疗方法包括药物治疗和异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)，后者被认为是目前能治愈CML的重要手段。 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现革命性地改变了CML的传统药物治疗策略并获得了巨大成功。伴随着长期服用TKI药物可能带来的耐药、慢性不良反应等风险，CML患者的停药问题显得至关重要。基于CML患者停用TKI后是否能达到治愈的疑问，一些研究者尝试从临床试验研究角度进行探索。 1 CML的靶向治疗 自2001年首个针对bcr-abl融合基因的TKI——伊马替尼(IM)面世至今，大量的临床试验证明，TKI极大地改善了CML患者的预后，IM成为目前治疗CML慢性期(CML-CP)的标准一线用药。 MD Anderson癌症中心最近公布了一份关于CML患者生存率改善的研究结果，该研究收集自1965年以来新诊断的1569例CML患者的临床资料，其中1148例处于慢性期，175例处于加速期，246例处于急变期。 研究结果显示：1983年以前慢性期患者的8年生存率低于15%，1983年至2000年期间8年生存率为42% ～65% ，2001年以后8年生存率为87%；2001年以后加速期、急变期患者的生存率也显著高于2001年以前。该研究再次验证了自2001年IM成为CML标准一线用药以来CML患者预后的显著改善。 大量的研究资料显示，长期服用TKI可以使CML患者达到完全细胞遗传学缓解(CCR)、完全分子生物学缓解(CMR)，并可延长生存期及防止疾病进展。 TKI对CML患者的良好疗效是恶性肿瘤靶向治疗中的一个成功模型。然而伴随着长期服药带来的风险，以下问题成为焦点：长期达到CMR的CML患者能否安全停药，停药后患者能否达到治愈。 2 治愈的定义 治愈通常意味着随着疾病或疾病症状的}肖失而回归到一个“正常”的健康状态，只有所有的白血病细胞都被清除出身体才能被称作真正意义上的“治愈”。 临床上，我们可能可以治愈CML患者，但是否所有白血病细胞完全被清除却无从得知。2011年美国血液学会(ASH)年会上引入Goldman关于治愈的两个概念：“绝对治愈”和“临床治愈”。前者指体内所有白血病细胞被完全清除；后者指白血病临床症状消失，利用超灵敏的PCR技术无法检测到体内ber-abl转录本。 因此，由于PCR检测技术限制，即使无法检测出体内bcr-abl转录本的患者仍可能残留少量白血病细胞，这些残留白血病细胞仍存在复发的可能 。事实上，即使接受移植后的患者体内仍可能存在少量残留白血病细胞，目前只能用技术检测患者是否达到临床治愈，是否达到绝对治愈却不得而知 。 一项来自法国的研究收集了21例干扰素-α(IFN-α)治疗的CML患者的临床资料，入组病例在稳定维持CMR至少2年后停药，停药后中位随访时间8年(5～18年)。 9例患者停药后体内持续检测到微小残留病(MRD)，即经定量RT—PCR检测到接近MMR水平的微量基因转录本，但却均未出现复发症状。 其余12例患者虽然在停药后仍保持CMR(经定量RT-PCR无法检测到转录本；her-abl水平较治疗前下降14．5 log)，但其中1例在停药12．6年后突然出现复发并疾病进展，最终对其进行了allo-Hsc 。 该研究显示停药后持续存在的MRD并不意味着疾病复发；同样，由于体内可能存在无法被PCR技术检测出的残留病，即使患者停药后达到稳定的CMR，仍存在迟发性复发的可能。 长期服用TKI给CML患者带来的难题及停药后可能存在的疾病复发风险，促使法国、澳大利亚、H本、韩国的研究者都积极开展了关于安全停药并实现疾病治愈的临床试验。本届ASH年会上，就有较多这方面的研究报道。 3 TKI停药研究的进展 3．1 法国CML研究组(FILMC)的研究进展 在2007年ASH年会上，来自法国的研究者报道了一项研究，该研究入组病例为12例服用IM平均超过45个月并且已有大约32个月定量RT-PCR检测结果阴性的CML患者。在该项研究中，定量RT-PCR的敏感度为bcr-abl水平较治疗前下降在4．5-5．0log之间。 在停用IM之后，其中6例患者很快出现分子学水平的复发(在5个月内)；而另外6例患者没有出现疾病复发，在中位随访时间为18个月时，即使没有采取任何治疗，ber-abl仍然保持在无法检测到的水平。 在本届ASH年会上，该项研究者更新了最新追踪数据，数据显示这6例未复发的患者在中位随访时间为6年时，其bcr-abl转录本仍然保持在无法检测到的水平。 此后，该法国研究小组在2007年开展了一项多中心临床试验——I