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胰岛素样生长因子在牙周组织工程中作用的研究进展 【摘　要】目的：对胰岛素样生长因子在牙周组织工程中作用的研究进展进行综述。 方法：查阅近年来相关文献，分析总结胰岛素样生长因子在牙周组织工程的不同作用。结果：胰岛素样生长因子主要通过促进牙周膜细胞迁移、增殖、分化、促进分泌、血管再生等发挥作用。结论：胰岛素样生长因子在牙周组织工程中应用前景非常广泛，但还有一些问题问题需要解决。 据第三次全国口腔健康流行病学调查，我国牙周病的发病率已达，也就是说每10个人中就有人患牙周病(periodontal ligament cell, PDL ) 是具有多分化潜能的多能细胞,主要包括成纤维细胞、成骨细胞、成牙骨质细胞以及间充质细胞等多种细胞成分, 能再牙周环境中进行迁移、增殖、分化等活动, 能在牙根、牙龈等部位与结合上皮、牙龈上皮等组织附着, 分化形成具有牙周结构的组织, 在牙周组织再生中发挥着积极重要的作用[1][2]。 胰岛素样生长因子 胰岛素样生长因子分为IGF-I和IGF-II，分别由定位于12q23的基因和定位于11p15. 5的基因编码[3]，他们由主要肝脏合成，通过内分泌、自分泌和旁分泌的方式进入血液循环系统[4]，到达靶细胞后，他们分别与IGF-IR和IGF-IIR结合，然后通过丝裂原活性蛋白激酶(Ras/MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶( P I3K/Akt)通路转导信号[5]。进而作用于细胞，促进其迁移、增值、分化等行为。体外培养细胞证明它通过促进DNA 复制和细胞增大而促进细胞增殖，还能诱导体外培养细胞分化[5]。近年来的研究发现, IGFs对牙周膜成纤维细胞、成牙本质细胞、成骨细胞等细胞有促进增殖、分化,胶原和基质的合成,增强ALP的活性等作用，因此其在牙周组织再生的研究中越来越受到人们的重视。 胰岛素样生长因子对牙周膜细胞的作用 胰岛素样生长因子对成纤维细胞的作用 IGF对成纤维细胞的作用主要体现在对成纤维细胞增殖和分泌的影响。在哺乳动物中, 细胞周期由G1 期进入S 期存在一个特殊的G1 / S 限制点。只有当细胞越过这个限制点才能进入S 期, 进而增殖，否则细胞将处于停滞状态[7]。Lovschall等的研究表明，胰岛素样生长因子在成纤维细胞增值分裂的G1期向S期转变的过程中必不可缺[8]，张绍昆等进一步研究显示, IGF-1作用于鼠成纤维细胞NIH3T3后, 导致细胞内限制点蛋白合成迅速增加。当细胞内限制点蛋白浓度迅速增加达到某一阈值, 细胞就通过限制点进入S 期。因此IGF-1 起到了促进成纤维细胞NIH3T3的分裂、增殖的作用[9]。章锦才IGF通过促进牙周膜细胞糖的分解而导致乳酸的蓄积乳酸的浓度而降低了NAD+的水平，NAD+是PADPR合成的底物，NAD+水平下降则PADPR合成减少IGF1还能通过降低PADPR合成酶的活性减少PADPR合成合成减少，可激活胶原基因的表达，致使胶原合成增加。碱性磷酸酶 胰岛素样生长因子对成骨细胞的作用 体外研究表明IGF在促进成骨细胞迁移、分化、增殖等方面有着十分重要的作用，能有效的增加成骨细胞数目, 增加骨胶原形成, 并最终促进骨基质形成。Mathonnet等通过应用IGF-I治疗研究表明，IGF-I可以抑制城成骨细胞凋亡，使其有丝分裂时间从48小时降至24小时，能够刺激成骨细胞DNA和RNA的合成 [12]。Hock JM等将一定浓度的IGF- 1加入胎鼠颅骨培养液中, 24h后发现, 骨前细胞增加了8 倍，成骨细胞数量增加了4倍多, 骨膜成纤维细胞数量增加了2倍多[13]。而国内实验发现不同浓度的IGF-1对成骨细胞有丝分裂均有增多，同时细胞培养的密度均增加，但是分布不均匀，王敏等采用第三代成骨细胞，将细胞浓度为3000个/ml的成骨细胞悬液，分别加入实验组IGF浓度为0.1，1，10ng/ml，对照组不加IGF，进行培养，结果发现传代细胞形态基本一致，细胞在培养液中开始呈圆形，2h后细胞贴壁，4-6h后，大部分细胞贴壁，形态以多角形为主。24h后，细胞完全贴壁。第2-3天，细胞增殖明显，核分裂相多见，以三角形、短梭形为主。4-5天，细胞长满瓶壁。通过MTT方法测定的OD值描绘细胞生长曲线，证明IGF-1在0.1-10ng/ml浓度范围内呈浓度依赖性增长[14]。而IGF-2又名骨骼生长因子，它不仅能够促进成骨细胞增殖，同时还能够促进并诱导成骨细胞合成Ⅰ型胶原及骨胶原，加速新骨的形成。除此之外，李彦等研究结果显示，向hPDLCs加入IGF-Ⅰ后ALP的活性都表现为显著增强的趋势，提示可以促进hPDLCs的成骨向分化，因为ALP作为一种膜结合蛋白，是牙周膜细胞中成骨细胞亚群的标志性蛋白，其ALP越高，表明细胞增殖越多[15]。所以IGF是骨生成的强刺激因子，能促进成