痛风药物研发状况_培训课件.ppt

* * * 一、痛风背景介绍 二、痛风目前治疗现状 三、Zurampic???的合成 * * 中华医学会内分泌学分会 痛风的历史 古代的认识: Gout女神 中世纪的认识: “痛风”一词最早出现在南北朝时期的医学典藉里，因其疼痛来得快如一阵风，故由此命名。 公元前5世纪古希腊名医希波克拉底称痛风为“不能步行的病，并指出痛风是富者的关节炎。 背景介绍 * 痛风的定义 持续、显著的高尿酸血症，在多种因素影响下，过饱和状态的单水尿酸钠（MSU）微小结晶析出，沉积于关节内、关节周围、皮下、肾脏等部位，引发急、慢性炎症和组织损伤，出现临床症状和体征 痛风的属性 代谢性疾病 Metabolic disease 风湿性疾病 Rheumatic disease 晶体相关性疾病 Crystal related arthropathies * 嘌呤代谢紊乱使 尿酸排泄减少 尿酸产生过多 高尿酸血症 尿酸盐晶体沉积 痛风 痛风的发病机制 * 偏振光显微镜下关节液检测到尿酸钠晶体 * * * 痛风被视为一种富贵病，在西方国家一直呈上升趋势。美国2011年约有830万痛风患者。根据公开资料显示，中国痛风患者一般人群达0.84%，已达1350万人，其中95%为男性患者；男女之比约为20∶1。潜在痛风患者则高达1.3亿。痛风已经成为我国仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。 痛风的现状： ?痛风无论是原发性或继发性，除少数由药物引起者，目前尚 不能根治。 * 痛风的防治靶点示意图 嘌呤核苷酸代谢 尿 酸 黄 嘌 呤 胃肠道排泄 过度循环 肾脏排泄 尿素尿 促尿酸排泄剂：丙磺舒、苯溴马隆 黄嘌呤氧化酶抑制剂：非布司他 别嘌呤醇 痛风 结节 尿酸盐 沉淀 炎症体激活 急性痛风发作 尿囊素 促尿酸分解:尿酸酶 抑制 刺激 炎症抑制剂：非甾体类抗炎药、秋水仙碱、激素、IL-1抑制剂 * 痛风药物研发靶点 * 痛风的药物治疗 * 1960年 抑制尿酸合成药物 别嘌醇 2008年 欧洲EMEA批准： 非布司他片上市 1967年 促尿酸排泄药物：苯溴马隆 1950年 促尿排泄药物：丙磺舒 13世纪 秋水仙碱 2009年 FDA批准：非布司他片上市 * * 临床常见治疗痛风药物 別嘌呤醇 别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）抑制剂 于1966年获得美国FDA批准，是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物 价格低廉，历史长，从“源头”控制尿酸，可用于肾结石、肾功能不全的患者，在西方长期作为首选药物 * 别嘌呤醇不良反应信息通报 2013年10月21号国家食品药品管理局发布了第57期≤药品不良反应信息通报≥ ，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。 2012年1月1日至12月31日，国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应/事件病例报告485例，严重不良反应/事件病例报告140例，累及系统排名前三位的依次为：皮肤及其附件损害、胃肠道损害、全身性损害，三者合计占总例次的81.11%。其中严重皮肤及其附件损害主要表现为重症药疹，如：剥脱性皮炎（24例次）、重症多形红斑型药疹（6例次）、中毒性表皮坏死松解症（1例次）。 * SFDA要求别嘌醇新版说明书改版 以上是新版说明书在上方最醒目的位置用黑框框出的警示 * 非布司他（非布索坦，febuxostat） 对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制 → 不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢 → 不良反应 ↓ 同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO) → 高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；小剂量即可发挥较高活性，相对安全。 → 对轻中度肾功能不全者安全有效，无需调整剂量，且耐受性良好 → 对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好 非布司他 新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂，2009年FDA批准上市 * 增加尿酸排泄的药物 作用机制： 抑制尿酸盐在肾小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄从而降低血中尿酸盐的浓度，可缓解或防止尿酸盐结晶生减少关节的损伤，亦可促进已形成的尿酸盐结晶的溶解。