国际上创新药入首次人体试验前安全性风险控制的新动向.doc

国际上创新药进入初次首次人体试验前安全性风险控制的新动向- EMEA甄别和降低研究用药物首次人体临床试验风险策略进入初次临床研究产品风险控制指导原则（2007最终版）非临床部分介绍审评五部 彭 健 摘要：为了吸取英国2006年3月TGN412事件的教训（TGN412为拟开发用于治疗白血病和自身免疫疾病的静脉注射用单抗药物；该受试药首次人体临床试验中的全部六例患者都出现严重的多器官衰竭，并进行了ITU （Intensive Therapy Unit）治疗），避免降低首次人体临床研究中类似安全性风险的出现，EMEA制订了甄别和降低研究用药物首次人体临床试验风险的策略指导原则（STRATEGIES TO IDENTIFY AND MITIGATE RISKS FOR FIRST-IN HUMAN CLINICAL TRIALS WITH INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS）。英国是I期临床研究有良好记录的国家，出现该严重安全性事件反映了目前国际上对首次人体临床试验如何控制受试者安全性风险，保证其利益方面还是存在一些漏洞的。我国作为药品临床安全性监管和风险控制体制和实施还不够健全，实施经验还有待提高的中国国家，在而且目前新化合实体，包括创新的生物制品（尤其是单克隆抗体）的申请量在不断增加的今天，如何避免出现TGN412事件，如何通过EMEA的这个指导原则的研究来反思我们进入人体试验前的安全性风险管理和提高我们首次人体临床试验中受试者安全性风险控制水平，是值得我们的管理者和研究者临床研究者下功夫来做的一件重要工作。本文介绍了EMEA的该指导原则中如何通过非临床评价（药物质量控制和临床前药理毒理评价）来控制首次人体试验的安全性风险的主要思路和对策，并并基于本人与参与指导原则制订过程的国外专家的交流，提供了该指导原则制订的一些背景信息，以帮助我们更好地理解了解其指导原则制订的目的过程中探讨的重要问题和及其评价原则科学背景。具体内容如下：一、总体考虑和制订背景（一）总体考虑：该指导原则适用于所有研究用的新化学药和新生物制品（除外基因和细胞治疗产品）。它包括进入首次人体给药前需考虑的非临床问题和临床开发早期阶段单剂量给药和剂量递增临床试验的设计和实施。该指导原则是在药物从非临床进入到早期临床开发时为申办者提供帮助。它的基本内容包括针对首次人体临床试验的新研究用药物风险影响因素的甄别，质量研究、临床前药理毒理和临床研究策略的考虑。还提供了降低和控制风险的策略，涉及人体用初始剂量、随后的剂量递增的计算和临床试验的实施。参与首次人体临床试验的受试者的安全性至关重要，因为预期他们通常不会获得任何临床利益。在为决定用于获得新药和试验用手段的首次人体临床试验的安全性信息的，在决定其开发研究策略时，应该以科学性为依据，并针对具体产品采取具体问题具体分析的原则。 质量控制本身不应该是首次人体试验的风险的来源。当然，该指导原则中也提出针对某些情况，也会在风险评估中增加特殊的考虑。针对研究用药物首次人体临床试验的临床前药理毒理试验及其研究方法，有可能甄别出潜在的风险影响因素。由于作用靶点对人体更特异，或因为其他原因，其预测人体安全性风险能力可能是有限的。应当慎重考虑健康受试者或患者临床试验推进决策的影响因素和如何实施这些试验。注意人体用初始剂量的估算、随后的剂量递增方案和不同个体的给药（剂量）间隔和风险的管理。在确定研究用药物合理的早期临床开发计划时，应该将安全性信息与多种来源的信息综合考虑，并在不断获得新信息的过程中（in an iterative process）反复进行评价。The factors influencing the decision to proceed with the trial in healthy volunteers or patients and how to conduct the trials need to be carefully considered. Attention should be given to the estimation of the initial dose to be used in humans and to the subsequent dose escalations, intervals between doses to different individuals and the management of risk.In defining an appropriate early development programme for an investigational medicinal product information on safety nee