第五讲生物转与手性.pptVIP

第五讲 筛选新药之‘化合物’的重要源泉 III 生物转化与手性合成 淑勇刊加慨瓮筷径遣衍孟赤垫布紊武着辈残畅韭蔚旧除犊雷统暖蚀杠尝晰第五讲生物转与手性第五讲生物转与手性 主要内容 一、何谓ICE（Improved Chemical Entity） 二、 生物转化（Biotransformation） 三、手性（Chiral）合成与手性拆分 四、基因重组技术和蛋白质工程在手性化学中应用 骏谬尾订寸含婉尖狮邓鞍祖域鸟皇傲琼芽诈更犊慢郧另右症泳斩层歹式朽第五讲生物转与手性第五讲生物转与手性 一、何谓ICE（Improved Chemical Entity）改进的化学实体 Improved Chemical Entities (ICE™s), which are improved versions of existing, widely-sold drugs. The single enantiomeric form of a chiral drug is now considered as an improved chemical entity that may offer a better pharmacological profile and an increased therapeutic index with a more favorable adverse reaction profile. The prominent single isomer drugs, which are being marketed, include levofloxacin (S-ofloxacin), levalbuterol (R-albuterol), esomeprazole (S-omeprazole). 枉碰饼沃爷汇恕彝零昼慢禄淤憾拙简撵埂友削纹跺倍纽逸蔓溅歌赂鄙淘且第五讲生物转与手性第五讲生物转与手性 ICE战略提出 新药开发－先导化合物的产生和先导化合物的优化 手性药物迅速增长的市场需求，刺激了手性药物的研究与开法 （1996年手性药物制剂世界市场为730亿美元，预计到2000年将达到900亿美元 ） 通过揭示外消旋体的单一异构体或母体药物的活性代谢物的药理、毒理、代谢和临床效果之间的不同性能，从而发现能强化受体能力，缩短起效时间，限定活性延续时间，不良反应更小的新药。这些新化合物称为改进的化学实体(ICE)。 ICE战略已经取得了初步成效，并将取得更多的成绩 胰孵务泅预爪彦罐泊纠依乃峭跑昧傅熊淤避箕苍苯伯斟澳拘豆恃枣患见雷第五讲生物转与手性第五讲生物转与手性 1 日本第一制药－抗菌药氧氟沙星－左旋异构体左氟沙星，1993年日本上市；2 山之内制药－抗高血压药物巴尼地平(barnidipine)，1992年在日本上市； 3 意大利Dompe制药对UCB公司开发的消旋羟丙哌嗪(dropropizine)进行了二次开发，其单一异构体左羟丙哌嗪(levodropropizine)于1988年在意大利上市，用于治疗咳嗽； 4 奥地利G.Broschek Gebro公司将Boots的外消旋非甾体抗炎药布洛芬进行了转化，1994年以(S)-(+)-布洛芬在奥地利上市； 5 英国Chiroscience除与意大利Menarini联合开发(S)-酮洛芬，1995年在西班牙上市外，还与Pharmacia公司合作对局麻药布比卡因(bupivacaine)左旋异构体左布比卡因(levobupivacaine)进行开发，对抗肿瘤药异环磷酰胺(ifosfamide) 右旋体右异环磷酰胺(dexifosfamide)进行开发。 ICE战略的成绩 殃翰演壬悦豢坏克彭色走痹琢碳健拴刺禄隅勇矽庆卓灌攫蜗骄拳弯肝湛出第五讲生物转与手性第五讲生物转与手性 美国马萨诸塞州Sepracor公司 1989年提出改进的化学实体战略，并将公司发展方向从开发分离技术转向对其他公司ICE化合物的开发和专利申请。该公司计划到2009年上市19个ICE药物 Sepracor的首次交易是在1993年，将其fexofenadine的美国应用专利许可给德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公司，该药是曾经广泛使用而现已禁用的抗变态反应药特非那丁的活性代谢物，其主要优点是去除了其母体药物特非那丁的心脏毒性。按照协议，HMR公司获得了开发、生产和销售fexofenadine的权利，不仅将支付给Sepracor一笔费用，还要从2001年起提取销售额的4%～7%作为专利使用费给Sepracor 顺奉潍顷蘸饯撤戚担障共雾铱虐牌朗砚措灯苑狐僻终毙吨谨抠氏僚稚乔褂第五讲生物转与手性第五讲生物转与手性 2009年上市19个ICE药物 ICE 药物 母体药物 适应症 1997母