11第十一章消化系统药物.pptVIP

* * * * * 盐酸帕洛诺司琼，Palonosetron Hydrochloride 化学名：2-[1-氮杂双环[2,2,2]辛-3S-基]-2,3,3aS,4,5,6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐 为第二代5-HT3受体拮抗剂。其化学结构含一个稠合的三环酰胺连接于奎宁环。 药效学与药动学：均优于第一代5-HT3受体拮抗剂，与5-HT3受体的结合力是第一代5-HT3受体拮抗剂的30 ~ 100倍；半衰期也较第一代5-HT3受体拮抗剂明显延长，约为40 h，因此有更好的疗效，具有用量小、疗效高等特点。 临床用途：预防迟发性化疗所致恶心、呕吐。 5-HT3受体拮抗剂的构效关系： 基本药效基团单元： (1)一个芳环 (2)一个羰基连接基 (3)一个碱性中心 P物质和P物质免疫反应样物质存在于嗜铬细胞和中枢神经化疗呕吐的关键部位，刺激后释放，与NK1受体结合可产生致吐作用。 选择性NK1受体拮抗剂则能抑制其致吐，同时NK1受体拮抗剂还具有抗抑郁和抗焦虑等作用。 3、NK1受体拮抗剂 阿瑞匹坦（Aprepitant） 化学名：5-([(2R,3S)-2-((R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基)-3-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-1H-1,2,4-三唑-3(2H)-酮 药理作用：通过与NK1受体（主要存在于中枢神经系统及其外围）的结合来阻滞P物质的作用，具有选择性和高亲和性，而对NK2和NK3受体亲和性很低。 药代动力学：生物利用度60% - 65%，血浆蛋白结合率95%，可透过血脑屏障，与大脑中NK1受体结合。主要经细胞色素酶代谢。 临床用途：与5-HT3受体拮抗剂、地塞米松联用，作为三联药物预防急性或迟发性化疗诱发的恶心和呕吐。 阿瑞匹坦的水溶性很小，将其分子三唑环上氮原子磷酰化则生成前药福沙匹坦。临床上使用水溶性的福沙匹坦二甲葡胺盐，在体内福沙匹坦发生磷酰基的水解而释放出原药。 前药修饰 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 结构改造 哌啶甲苯醚类 脂溶性、稳定性提高 —— 强效、长效 不含柔性连接链类 [二元芳(杂)环类] 芳环和极性基团直接连接或通过刚性芳环相连 ——构象限制 2、H2受体拮抗剂的构效关系 碱性 芳杂环 易曲挠的链或芳环系统 氢键键合极性基团 （1）碱性芳杂环，Basic aromatic heterocycle 咪唑参与受体相互作用：与受体受点谷氨酸残基阴离子结合 咪唑环被异噻唑或噁唑置换，碱性降低活性随之下降 被含碱性取代基的呋喃环、噻唑环置换，活性、选择性更高 用亲脂性更强的芳杂环如苯环、噻吩置换，活性下降 （2）氢键键合的极性基团，Polar hydrogen-bonding group 受体受点：与受体发生氢键键合 特点：有相似的几何形状和平面的π电子系统 ① 不易旋转，具相似C—N键长和键角，成平面状排列 ② 弱二性结构，Pka值相似，在生理pH=7.4时呈非离子态 ③ 具偶极和亲水性质 ④ 提高基团亲脂性，可提高活性，并可延长作用时间 （3）连接基团，Connecting group 以易曲挠旋转的柔性链联接 链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。从西咪替丁作用机制研究认为，链的长度与拮抗性有关。对咪唑类而言，将硫原子的位置移动，或用碳原子取代硫，或限制链的自由旋转曲挠都将使活性下降 柔性链也可被刚性的芳环结构取代 二、质子泵抑制剂，Proton Pump Inhibitor H+ /K+-ATP酶为存在于胃壁分泌细管膜的跨膜蛋白，由α和β二个亚基组成，α亚基作为触酶，使ATP水解，产生能量输出H+ 离子，故H+ /K+-ATP酶又称为质子泵 质子泵抑制剂可抑制胃酸分泌，效果明显优于H2受体拮抗剂 根据质子泵抑制剂与酶作用的不同方式，分为可逆型和不可逆型两大类 发展历程： 1972年，意外发现吡啶硫代乙酰胺有抑制胃酸作用，并有肝脏毒性（可能与-CSNH2有关） 用硫脒取代得到H7767，仍有抗胃酸分泌作用 经系列结构改造，得到抗胃酸分泌作用很强、副作用小的吡考拉唑。机理研究：非H2受体拮抗剂，为质子泵抑制剂 一批拉唑类抗胃酸分泌药物 Prazoles 奥美拉唑 Omeprazole 兰索拉唑Lansoprazole 泮托拉唑Pantoprazole 沙唯拉唑 Saviprazole 奥美拉唑，Omeprazole 化学名：5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑 药理作用：为不可逆型质子泵抑制剂。抑制各种因素引起的胃酸分泌，作用强、持久。对H2受体拮抗剂不能抑制的胃酸分泌也很