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KIR/HLA配体组合在恶性黑色素瘤免疫应答中的作用 摘要：肿瘤的发生与扩散一定程度上决定于NK细胞（自然杀伤细胞）同T细胞表达的NK细胞相关受体的反应。其效应功能受一激活和抑制细胞表面受体调节，该表面受体具有MHCⅠ类配体特异性。比如杀伤性免疫球蛋白样受体（KIRs）。由于KIRs和其HLA配体的基因多样性，由此可推测——HLA、KIR基因的变化以及特异性KIR配体组合对疾病的易感性和/或进展有影响。在这篇文章里，我们讨论了KIR的基因型和KIR/HLA免疫遗传概况是如何参与肿瘤特别是恶性黑色素瘤（MM）的发生的。这里我们提出了一个关于KIR/配体组合在恶性黑色素瘤免疫应答中的影响的假想模型。 关键字：KIR/ HLA配体组合，多态性，免疫应答，恶性黑色素瘤 1、前言 免疫监控概念提出： HYPERLINK /view/36052.htm \t _blank 免疫系统具有识别、杀伤并及时清除体内突变细胞，防止 HYPERLINK /view/10179.htm \t _blank 肿瘤发生的功能，称为免疫监视。免疫监视是免疫系统最基本的功能之一。 免疫监视功能过低会形成肿瘤。免疫系统保护机体对抗新生肿瘤、阻止和/或控制肿瘤的发生。然而，肿瘤细胞可以通过几种不同的策略有效地逃过免疫监控。控制肿瘤的发生和扩散很大程度上决定于T细胞或者自然杀伤细胞（NK细胞）反应。在肿瘤-宿主关系中，MHCⅠ类抗原由于HLA分子同T细胞特异性受体和NK细胞特异性受体（NKR）的重要的相互作用成为领头因子，其中T细胞和NK细胞都是效应免疫细胞。有许多可信服的证据表明：恶性细胞上MHC形态和/或者NKR在效应细胞上的表达的任何改变，都可能使得免疫应答不是增强就是抑制抗肿瘤杀伤性活性。但是，这些受体和配体有什么程度的免疫遗传概况多样性，和肿瘤发生的机制有关，同时也一直在探索中。本文的简要综述将主要集中在HLA、KIR和恶性黑色素瘤中HLA/KIR基因的变化以及其可能对疾病的易感性和/或者进展的影响。 2、MHC基因 MHC(major histocompatibility complex)为主要组织相容性复合体，是存在于脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群，与免疫应答、免疫调节和移植排斥等有关。 图1 MHC结构图 不同种属的动物其MHC有不同的命名，如小鼠的 MHC 称 H-2 复合体，猪的MHC称SLA 复合体，人的MHC称HLA复合体。 　　近年来对免疫应答机制的研究发现，MHC的基因表达产物MHC分子在免疫应答中具有重要的生物学意义：一方面，MHC分子直接参与 HYPERLINK /view/1637810.htm \t _blank 抗原提呈细胞?(APC) 对内源性或 HYPERLINK /view/2155654.htm \t _blank 外源性抗原的提呈；另一方面，在TCR特异性识别 APC 所提呈的抗原肽过程中，必须同时识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子，才能产生T细胞激活信号，即MHC限制性。 因此，现代免疫学理论认为，MHC是位于脊椎动物某一染色体上一组紧密连锁的高度多态性的基因群，其基因产物不但参与移植排斥反应和 T 细胞的分化发育，而且在免疫应答的启动和 HYPERLINK /view/523411.htm \t _blank 免疫调节中发挥重要作用。 由于人类主要组织相容性抗原首先在白细胞表面被发现，故称其为 HYPERLINK /edit/id=396705subLemmaId=396705dl=2 人类白细胞抗原(human?leucocyte?antigen,HLA)?，并将人类的?MHC?，即编码?HLA?的基因群称为?HLA?复合体。?HLA?复合体位于人第?6?号染色体短臂?6P21.31，?长3600kb，共有?224?个基因座位，其中?128?个为有产物表达的功能性基因，?96?个为假基因。根据编码分子的分布与功能的不同，?HLA?复合体分为?I?类基因区、?II?类基因区和?III?类基因区?。 虽然不同个体、不同种属的mhc结构不同，但其编码的分子在化学结构、组织分布及功能上均十分相近，可以分成三类：即Ⅰ类分子，Ⅱ类分子和Ⅲ类分子；其编码基因也相应地分成三类。Ⅰ类和Ⅱ类分子是结构相似的细胞膜表面糖蛋白，除作为移植抗原外，还与抗原递呈及某些疾病相关。Ⅲ类分子包括c2、c4、b因子和 HYPERLINK /view/228718.htm \t _blank 肿瘤坏死因子等多种可溶性蛋白质，相互间差别很大，与Ⅰ类和Ⅱ类分子在结构和功能上相关性很小。 图2 MHCⅠ类和Ⅱ类分子的结构和功能 （一）MHC Ⅰ类分子 MHC Ⅰ类分子的结构 人类的类分子由HLA的a、b、c、e、