原料药术要求(新)---1 (NXPowerLite).pptVIP

2007-6-22 中国原料药审评的技术要求 国家食品药品监督管理局药品审评中心 黄晓龙 目 录 一、中国的注册管理要求 二、技术资料的要求 三、常见问题 四、面临的挑战 一、中国的注册管理要求 批准文号管理：需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外），符合要求的发批件。 进口制剂中的原料药 1）原料药有进口注册证：要求同国产制剂（提供批件、质量标准、自检报告）。 2）无进口注册证：按第107条的要求报送原料药生产工艺、质量标准和稳定性考察等研究资料。 药 品 注 册 程 序 药审中心的职能 药品审评中心是国家药品监督管理局药品注册管理的技术审评机构，为药品注册管理的科学化、规范化提供技术支持，负责按照国家药品监督管理局颁布的药品注册管理等规章，对有关药品注册申请进行技术审评。 承办国家药品监督管理局交办的其他工作。 CDE组织机构简介 二、技术资料的要求 基本原则：技术资料应能证明药品的安全有效、质量可控。 技术上：安全有效性主要通过制剂的非临床与临床研究予以确证。 管理上： 为便于评价与管理，原料药应与制剂一并申报。 原料药的技术资料主要是质量可控性的相关信息。 药学技术资料 资料7：药学综述资料 资料8：生产工艺的研究资料及文献 资料9：确证化学结构的资料及文献 资料10：质量研究工作的资料及文献 资料11：质量标准草案及起草说明 资料12：三批样品的检验报告书 资料14：稳定性研究的资料及文献 资料15：产品包装材料及其选择依据 生产工艺的研究资料及文献 详细的制备工艺（包括工艺选择的依据、起始原料、关键步骤、工艺流程图、三废处理等）和工艺过程的控制方法。 关键工艺步骤确定的依据、工艺过程的控制方法和可接受的中间体的质量控制标准。 起始原料、试剂和溶剂的来源和规格。 工艺优化、放大和验证的过程及结果汇总。 文献依据。 制备工艺研究的重要性 所获得的生产工艺是批准上市后，生产厂进行生产的重要依据，也是药监部门进行GMP检查的依据之一。 安全有效、质量可控的前提与根本保证。 为结构确证提供线索与方向。 为质量研究及原料药的质量控制提供必要的信息(副产物、中间体、有毒溶剂、试剂等）。 影响稳定性（杂质、晶型、溶剂（水）化物）。 工艺研究中的关键点 选择合成路线时还应充分考虑对产品纯度的影响，减少有毒溶剂与试剂的使用。 各工艺参数的优化与确定，尤其是对关键步骤的深入研究。 中试放大与工艺验证是确保大生产时能始终如一地生产出质量恒定的产品的必要研究阶段。 重视对起始原料、试剂、溶剂及中间体的质量控制。 确证结构的研究资料及文献 结构确证研究样品的精制方法、纯度和测定方法及图谱。 对照品的来源、批号、提取方法、纯度、检查方法及图谱。 采用的分析方法、数据与相应的图谱。 综合解析 参考文献 一般原则：具体问题具体分析 具体考虑的要素： －拟解决的结构问题（如平面或立体结构、晶 型、结晶水等） －分析方法的针对性 －已有的基础：制备工艺、对照品、参考文献 根据以上要素制定合理的结构确证方案 质量研究工作的资料及文献 质量研究的内容及确定的依据。 采用的分析方法和方法选择的依据。 分析方法验证的结果。 综述用于非临床研究和临床研究各批次样品的质量实测结果。 文献、对照品来源。 质量标准草案及起草说明 提供企业制订的完整的质量标准，包括对照品的精制方法与质量要求。 提供详细的起草说明，阐明各检测项目选择的依据，以及限度确定的依据。 质量研究与标准制订的关键点 验证分析方法的可行性。因存在省所复核，故尤其应关注方法的耐用性。 质控项目应全面且有针对性。 注重对研究过程中各批样品质量分析数据的积累。 杂质限度的确定应首先考虑其安全性的依据。 三批样品的检验报告书 企业自检的结果。 省药检所依据企业的标准检验三批样品，考察其质量是否符合要求以及企业标准是否可行。 如果自检与复检结果不一致，应认真查找原因。 稳定性研究的资料及文献 影响因素试验：强光（4500±500Lx）、高温（60℃）、高湿（90%RH）、空气露置十天 加速试验：40±2℃、75±5%RH六个月 长期留样试验：25±2℃、60±10%RH 质量检测项目：外观性状、降解产物、含量。 稳定性考察的图谱。 强制降解试验 试验的目的：1）通过考察药品在一系列剧烈条件下的稳定性，了解该药品内在的稳定特性及其降解途径与降解产物。2）在一定程度上对有关物质分析方法用于检查降解产物的专属性进行验证。 根据其目的，一般应考察药品在酸、碱、高温、强光、氧化等因素影响下的稳定性。对固体原料药，一般还需分别考察该原料药在固体和溶液状态下的稳定性。 产品包装材料及其选择依据 包装材料或容器的来源和执行的标准