meta分析论方法.pptx

Meta分析识别影响血压和与代谢性状位点重叠的常见和罕见变异 Meta-analysis identifies common and rare variants influencing blood pressure and overlapping with metabolic trait loci 目录 CONTENTS 01 研究背景 02 研究设计 03 实验方案 04 研究结果 05 讨论 01 研究背景 01 研究背景 HTN或高血压是心血管疾病、慢性肾脏疾病和死亡率的主要风险因素。 迄今为止，除了鉴定引起具有高或低血压的单基因疾病的罕见突变外，候选基因研究、全基因组关联研究（GWAS）和混合测绘法已经鉴定了超过60个与血压或HTN相关的遗传基因座变异。大量基于人群的研究说明了大多数已知的血压位点是常见的非编码区变异，对血压具有小的影响。 01 研究背景 人类外显子珠芯片（Exome Chip）被设计为通过关注改变氨基酸序列的变体，来促进识别改变人体特征的功能性变体。Exome芯片包括247,039个标记，其中90％是以前的基因分型阵列未覆盖的非同义或剪接调节外显子变体。虽然以前的GWAS阵列上的变体很常见（次要等位基因频率（MAF）≥0.05），83％的外显子珠芯片出现变体是罕见的（MAF 0.01），另外6％是低频率（MAF = 0.01-0.05）。只有11％的外显子珠芯片变体是常见的，包括一组5,542种常见变体（总阵列内容的约2％）被报告于国家人类基因组研究所（NHGRI）GWAS目录中。 01 研究背景 使用外显子中心单变异和基于基因的测试的血压关联结果的在本研究中鉴定的新血压相关变体中约一半存在于之前在GWAS中报道的与循环脂质水平，免疫性疾病和代谢表型相关的基因座中，提示血压和代谢风险因子的常见病因，也是一个机会来鉴定在心脏代谢风险的背景下更广泛地影响HTN的治疗。 02 研究设计 02 研究设计 02 研究设计 关联分析和meta分析： 1、功率估计。2、由Exome芯片标记的常见变体的分数。3、队列特异性分析。4、单变量水平的meta分析。5、基因水平的meta分析。 03 实验方案 03 实验方案 研究参与者：共有146,562名个体包括EA（n = 120,473），AA（n = 21,503）和HA（n = 4,586）个体被包括在发现阶段关联分析中。整个发现阶段样本也包括在发现和随访阶段的结果的meta分析中。所有研究参与者提供遗传研究的书面知情同意书，除了BioVU生物栓剂，其中从在常规临床测试期间收集的废弃血液中提取DNA，并与鉴定的医疗记录相关联。所有研究需获得批准，从其各自的机构审查委员会进行研究。有助于发现分析的研究包括宽范围的平均测量血压值（SBP为110-142mm Hg，DBP为69-84mm Hg），HTN流行率（2-77％）和服用抗高血压药物的个体的比例（0.6-63％） 03 实验方案 基因分型和质量控制：所有样品在Illumina Infinium人类外显子阵列v1.0或v1.1上进行基因分型。十个研究（51,106个人）在德克萨斯大学健康科学中心的人类遗传学中心联合呼吁休斯敦76。另外六个研究遵循来自Illumina或来自的基因型调用方案CHARGE Con​​sortium和由CHARGE Con​​sortium指定的等位基因编码的链分配。所有研究均遵循CHARGE分析委员会推荐的质量控制指南。在队列水平进一步应用质量控制程序（补充表21）。将基因型检出率小于95％，Hardy-Weinberg平衡P值小于1×10-6，以及一致性（来自以前的GWAS和Exome芯片的重叠变体之间）的比率小于95％移除。 03 实验方案 血压表型：在发现阶段，包括的血压表型为SBP，DBP，PP（SBP减去DBP）和MAP（1/3 SBP + 2/3 DBP）。如果患者的SBP≥140mm Hg或DBP≥90mm Hg或正在服用抗高血压药物，则该患者被归类为患有HTN。 SBP和DBP值从参加纵向研究的第一次检查获得;当可用时，对SBP和DBP测量两次取平均值。为了解释由于药物使用导致的血压降低，所有服用降血压药物的个体具有15mmHg增加的测量SBP和10mmHg增加的测量DBP 。四个连续血压性状适度或高度使得在较大的贡献群组中，相关性范围是0.70-0.82（SBP-DBP），0.92-0.95（SBP-MAP），0.73-0.89（SBP-PP），0.92-0.99（DBP-MAP） 0.20-0.45（DBP-PP）和0.43-0.68（MAP-PP）。 04 研究结果 04 研究结果 在发现阶段（阶段1），在所有祖先和次生Meta分析的样本中，总共15个不同的新候选基