核酸类药物分析.ppt

第五章 核酸类药物 1868年瑞士青年生化学家米歇尔(Miescher)，在用胃蛋白酶分解细胞蛋白质的时候，发现酶不能分解细胞核。经过化学分析，细胞核主要是由含磷的物质构成的，它的性质又不同于蛋白质，起名叫核素，20年以后，人们发现这种物质是强酸，改称为核酸。 德国生化学家科赛尔(Kossel)第一个系统地研究了核酸的分子结构，从核酸的水解物中，分离出一些含氮的化合物，命名为腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶，科赛尔因此获得了1910年的诺贝尔医学与生理学奖。 约经过半个世纪，生化学家托德(Todd)把3个“元件”比较简单的碎片，相互连接组合起来，称核苷酸，再小心地把各种核苷酸连结起来，而获得了1957年的诺贝尔化学奖。 英国物理学家克里克(Crick)和美国生化学家沃森(Watson)则划时代地提出核酸分子模型，揭开了研究核酸的崭新序幕。 此外，21世纪人类基因组的创建，也将预示着核酸研究与应用的新的里程碑的到来。以此为契机，蛋白质组学，基因组学得到了迅速发展，基因芯片，质谱，2D电泳技术得到了广泛应用。 世界各国对核酸的研究和应用是非常活跃的，新的发现一个接一个的涌现出来，应用于临床的核酸及其衍生物类生化药物愈来愈多，并初步形成了核酸生产工业。对制药来说，可以利用合成核糖核酸的方法来研究、设计、生产治疗多种严重疾病的新生化药物。 第一节 核酸类药物的分类 依据核酸类药物及其衍生物的化学结构和组成分四大类： 碱基及其衍生物 核苷及其衍生物 核苷酸及其衍生物 多核苷酸 一、核酸碱基及其衍生物 多数是经过人工化学修饰的碱基衍生物。 主要有赤酮嘌呤(Eritadenine)、硫代鸟嘌呤(Thioguanine)、巯嘌呤(Mercap-topurine)、氯嘌呤(Choropurine)、乳清酸、氟胞嘧啶(Flucytosine)、氟尿嘧啶等。 二、核苷及其衍生物 依据形成核苷的碱基或核糖的不同分为： 腺苷类：有腺苷、肌浸膏、核脉通、腺苷甲硫氨酸(SAM)、辅酶型维生素B12(Co-B12)、腺苷二醛、巯苷、嘌呤霉素(Puromycin) 尿苷类：有尿苷、氮杂尿苷(Azauridine)、碘苷、氟苷、溴苷 胞苷类：有环胞苷(Cyclo-C)、氟环胞苷(AAFC)、氮杂胞苷(Azacyti-dine) 肌苷类：有肌苷、肌苷二醛(IDA)、异丙肌苷(Inosiplex) 脱氧核苷类：有氮杂脱氧胞苷(5-Aza-2’-deoxycytidine)、脱氧硫鸟苷、三氟胸苷 三、核苷酸及其衍生物 单核苷酸类：有腺苷酸(AMP)、尿苷酸(UMP)、肌苷酸(IMP)、环腺苷酸(cAMP)、双丁酰环腺苷酸(DBC)、辅酶A(CoA)等； 核苷二磷酸类：有尿二磷葡萄糖(UDPG)、胞二磷胆碱(CDP-Choline)等； 核苷三磷酸类：有腺三磷(ATP)、胞三磷(CTP)、尿三磷(UTP)、鸟三磷(GTP)等； 核苷酸类混合物：有5’-核苷酸、2’，3’-核苷酸、脱氧核苷酸、核酪等。 四、多核苷酸 二核苷酸类：有辅酶I(COⅠ)、辅酶Ⅱ(COⅡ)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)等； 多核苷酸类：有聚肌胞苷酸(Poly I：C)、聚腺尿苷酸(PolyA：U)、转移因子(TF)、核糖核酸(RNA)、脱氧核糖核酸(DNA)、核酸等。 依据核酸类药物及其衍生物的性质和功能分两类： 一类为具有天然结构的核酸类物质，缺乏这类物质会使机体代谢失调，发生病态，提供这类物质，有助于改善机体的物质代谢和能量平衡，加速受损组织的修复. 临床上已广泛应用于放射病、血小板减少症、白细胞减少症、慢性肝炎、心血管疾病等。 属于这一类的核酸药物有ATP、辅酶A、脱氧核苷酸、CTP、UTP、腺苷、混合核苷酸、辅酶I等。 第二类为天然碱基、核苷、核苷酸结构类似物或聚合物，这一类核酸类药物是当今人类治疗病毒、肿瘤、艾滋病等的重要手段，也是产生干扰素、免疫抑制的临床药物。 已经在临床上应用的抗病毒核苷酸类药物有以下一些品种：氮杂鸟嘌呤、巯嘌呤、6一氯嘌呤、氟胞嘧啶、氟尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶、氟苷、阿糖胞苷、环胞苷、肌苷二醛、异丙基苷、脱氧巯鸟苷、环腺苷酸、聚肌胞等。 反义核酸技术（简称反义技术） 利用这一技术研制的药物称为反义药物，根据核酸杂交原理，反义药物能与特定基因杂交，在基因水平干扰致病蛋白的产生过程，及干扰遗传信息从核酸向蛋白质的传递。 传统药物主要是直接作用于致病蛋白本身，而反义药物则作用于产生蛋白的基因，因此可广泛应用于多种疾病的防治。 反义核酸作为药物与常规药物相比有两个显著特点： ①有关疾病的靶基因mRNA序列是已知的，因此，设计合理特异性的反义核酸比较容易； ②反义寡