内皮素受体拮抗剂对脑血管痉挛的治疗作用论文.docVIP

　　内皮素受体拮抗剂对脑血管痉挛的治疗作用论文 关键词 内皮素；内皮素受体；拮抗剂；脑血管痉挛 摘要 内皮素受体介导了内皮素在蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛时的血管舒缩功能 ，内皮素受体拮抗剂在脑血管痉挛中的作用日益受到重视。文章就内皮素受体拮抗 剂对脑血管痉挛的预防和治疗作用作了介绍。 脑血管痉挛(CVS)是蛛网膜下腔出血(SAH)最常见的高危并发症之一，是SAH患者致 残和致死的重要原因1。许多资料表明，内皮素(ET)参与了SAH后CVS和迟发性脑 缺血的病理生理过程，而这一过程是通过两种ET受体(ET receptor, ET-R)介导的 1，2。近年来，对ET-R拮抗剂在CVS预防和治疗中的作用进行了实验和临床研究 ，取得了一定的疗效。 1 ET-R拮抗剂的分类 自1991年首次发现ET-R以来.freelol/d，大剂量组5×10-6mol /d，2 d后建立二次出血SAH模型，7 d后发现空白对照组基底动脉直径缩小到原来 的(70.4±4.6)%，小剂量组(79.3±6.6)%，大剂量组缩小到原来的(97.6±7.8)%， 几乎完全防止了血管痉挛。这表明BQ-123对CVS的预防作用呈剂量依赖性。Clozel 等5用大鼠单出血SAH模型也证明，脑池内给予BQ-123可以完全防止SAH后60 ~120 min脑血流的减少，而静脉给药无此作用，说明作为一种环状多肽，BQ-123不 能透过血脑屏障。  过去人们对ETB-R能否预防CVS一直持怀疑态度，因为ETB-R包括ETB1-R、ETB2-R两 种亚型，ETB1-R位于血管内皮细胞上，可引起血管松弛因子NO释放而使血管舒张； 而ETB2-R位于血管平滑肌上，可介导血管收缩1。因此有人认为，ETB-R阻断剂有 可能与ETB1-R结合抑制NO的生成和释放而加重CVS。最近，Zuccarello6的实验证 实，ETB-R拮抗剂BQ-788(混合性ETB1/B2-R拮抗剂)和RES-701-1(选择性ETB1-R拮抗 剂)均有预防CVS的作用。先向兔脑池内注射BQ-788或RES-701-1(10μmol/L)，1 d 后制作二次出血模型，7 d后脑血管造影显示BQ-788组和RES-701-1组基底动脉直径 较单纯SAH组扩张20%，表明ETB-R拮抗剂可以预防CVS。 SAH后，内皮细胞释放的ET除引起血管痉挛外，还可引起血管壁的继发性病理过程 ，包括外膜炎症细胞浸润、肌层肿胀和坏死以及内膜增生。Kikkamermann等8用狗二次出血模型证明了混合性ET-R拮抗剂Bosentan的治疗作用 。实验狗每天2次口服Bosentan(30 mg/kg)，对照组口服安慰剂，第8天时试验组基 底动脉直径缩小(13.1±11.2)%，而对照组却缩小(30.7±12.4)%(P.freel by a n endothelin ETA receptor antagonist, BQ-123: change of ETA receptor mR NA expression in a canine subarachnoid hemorrhage model. J Neurosurg, 1 994, 81(5): 759-764. 5 Clozel M, , Boccaletti R, Romano A, et al. Endothelin B receptor an tagonists attenuate subarachnoid hemorrhage-induced cerebral vasospasm. Stroke, 1998, 29(9): 1924-1929. 7 Kikka by a novel endothelin receptor antagonist, TA-0201. J Cardiovasc Pha rmacol, 1999, 34(5): 666-673. 8 Zimmermann M. Endothelin in cerebral vasospasm. Clinical and experime ntal results. J Neurosurg Sci, 1997, 41(2): 139-151. 9 Kita T, Kubo K, Hiramatsu K, et al. Profiles of an intravenously av ai- lable endothelin A-receptor antagonist, S-0139, for preventing ce rebral vasospasm in a canine torrhage model. Life Sci, 1998, 63(4 ): 305-315. 10 Sat