利巴韦林在仔猪体内的药物代谢动力学与毒理学研究.pdf

利巴韦林在仔猪体内的药物代谢动力学与毒理学研究 研究生：刘雪梅 专 业：药理学 导 师：高允生 教授 中文摘要 目的 了解利巴韦林在仔猪体内的药物代谢过程，观察口服利巴韦林对猪体内 外的毒性反应，探讨猪对利巴韦林易发中毒的原因，为进一步研究猪利巴韦 林中毒机制提供理论依据，对人类利巴韦林的安全用药提供参考。 方法 1．确定高效液相色谱(即HPLC)法测定利巴韦林在猪血浆中的方法，探讨 学规律。 2．研究探讨口服不同剂量的利巴韦林对仔猪的毒性作用。选用12头二元 杂交仔猪，体重在15．2kg士1．5kg。随机分为四组，分别为空白对照组和口服 0 O天，详细观 利巴韦林1 mg／kg、30 mg／kg试验组。连续给药1 mg／kg、60 察各组的临床表现，动态检测血细胞、血清、骨髓造血功能及肝功各项理化 指标的变化，最后放血致死，剖检，进行病理组织学检查。 3．检测不同剂量利巴韦林对猪源传代细胞(PK细胞)的细胞毒性，采用 WST-l细胞毒性试剂盒检测，镜检细胞病变。 结果 1．单次给予90mg／kg体重的药物剂量后，药物动力学模型符合二室房室 多次给药后药物动力学模型符合单室模型，主要动力学参数分别为消除半衰 期(t 分布容积(V／F…)为(9．11土3．24)L‘kg～。 2．仔猪按10mg／kg体重1：3服利巴韦林虽然有一定的临床表现，但无明显 作用明显，甚至导致急性死亡。利巴韦林对各组织器官表现泛嗜毒性，骨髓、 血液、心、肝、肾、脑、消化道、胰腺均表现明显的组织学病变。 3。利巴韦林在高浓度时对猪肾传代细胞有一定的毒性作用，利巴韦林对 猪肾传代细胞的半数毒性浓度为1．89mg／mL，细胞表现变性坏死。 结论 l、本试验通过高效液相色谱(HPLC)法动态检测利巴韦林在猪体内的药 物代谢动力学变化，证明受试猪单次或多次口服给药后利巴韦林在猪血浆中 的代谢规律，利巴韦林较易在体内产生药物蓄积，在仔猪体内分布范围广泛。 2、通过口服不同剂量利巴韦林建立仔猪中毒模型，系统观察了其临床 表现、病理生理学及病理形态学变化，初步揭示了利巴韦林对仔猪毒副作用 的发生机制及中毒仔猪的病变特征。 3、应用WST．1细胞毒性检测试剂盒及细胞形态学观察检测了利巴韦林 对猪源传代肾细胞的毒性作用，初步认识过半数毒性浓度引起细胞的病理变 化。 4、试验证实利巴韦林对猪各组织器官表现泛嗜毒性，以红细胞、骨髓 造血细胞、消化道上皮细胞及胰腺上皮细胞最为敏感，引起仔猪中毒剂量和 临床报道病例的中毒剂量有较大差异，推测临床用药猪群发生中毒的原因除 与用药剂量有关外，可能还与猪只本身的健康状况，日龄及生理状态，代谢 器官的病理变化，饲料及其它药物等因素影响有关。 关键词 利巴韦林；仔猪：毒性反应；细胞毒性 INVIVO RIBAVIRININPIGLETS ANDTOXICOLOGY Liu Postgraduate：Xuemei Specialty：Pharmacology Gao Tutor：Professor Yunsheng Abstract ective Obj to vivo Theaimofthis waslearnriba