常见化学结构修饰.pdf

有机药物的化学结构修饰 为提高药物的治疗效果，降低毒副作用，适应制剂要求，方便应用，可将药物化学结构进行 修饰。修饰方法根据药物结构而定，近年来发展很快。 保持药物的基本结构，仅在某些功能基上作一定的化学结构改变，称为化学结构修饰。药物 经化学修饰得到的化合物，在人体内又转化为原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为母 体药物(Parent Drug)，修饰后的化合物为药物前体(Prodrug)，亦称前体药物，简称前药。 第一节 有机药物化学结构修饰的目的 药物化学结构修饰的目的在于：改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度；改善药物理 化性质和不良嗅味；有利于药物与受体或酶的相互作用，引起相应的生物化学和生物物理的 转变。 化学结构修饰的中心问题是：选择恰当的结构改变，使在生理条件下，能释放母体药物，并 根据机体组织有酶、受体、pH 等条件的差异，使母体药物释放有差异，而达到上述目的。 大多数前药在体内主要经酶水解而释放母体药物。 一、使药物在特定部位作用： 一般情况下，药物的作用强度与其血浓度成正变关系。为提高药物的作用强度，就必须提高 其血药浓度。将药物的结构进行修饰，成为无生物活性的前药，当药物前体运转到作用部位 时，转化为母体药物，发挥其药效。这样，提高药物前体的血浓度，仅提高作用部位的母体 药物浓度，使效力增加，而不显示副作用或较低。如癌细胞组织的特点是碱性磷酸酯酶、酰 胺酶含量或活性高，pH 值低。利用这些特点，设计了抗癌药的酯类和酰胺类前药。又如己 烯雌酚二磷酸酯是治疗前列腺癌的效药物，服用后，到达癌细胞组织时，受酶分解为己烯雌 酚，使癌细胞组织中的浓度高于正常细胞组织，有利于治疗，较少影响正常细胞。 二、提高药物的稳定性： 有的药物还原性较强，贮存过程中不稳定，易氧化分解失效。维生素C 具烯二醇结构，还原 性强，在存放过程中，极易受空气氧化失效。经修饰为苯甲酸维生素C 酯，活性与维生素C 相等，稳定性提高，其水溶液也相当稳定。 一些药物不经口服途径给药，疗效显著，但口服给药时，则效果不好。原因之一是这些药物 对胃酸不稳定，被其分解失效。如羧苄青霉素口服效果差，其茚满酯则对胃酸稳定，可供口 服，吸收性也改善。 三、改善药物的溶解性： 多种酸性或碱性有机药物或其盐类在水中溶度较低，溶解速度也较慢。将其制成适当的水溶 性盐类，不仅溶度增大，溶解速度也相应提高，更能适应制剂要求。如苯妥英是一种弱酸性 癫痫治疗药，一般是口服给药。癫痫发作时，需注射给药，但苯妥英水溶性低，其钠盐虽易 溶于水，又碱性太强，易水解析出苯妥英使溶液混浊，而不适用于注射。将其分子引入 N- 磷酰氧甲基，作成磷酸 3- 羟基甲苯妥英酯(Phosphoric Acid 3- hydroxymenthyl phenytoin Ester,VI)，其二钠盐的水溶性比苯妥英高4500 倍，能满足注射要求。苯妥英开环形成的羧酸 的氨基乙酸酯盐—苯妥英原(Prophenytoin,VII) ，水溶度大，在体内分解为脲基二苯乙酸，并 自然环合成苯妥英而发挥作用。 四、改善药物的吸收性： 药物的吸收与脂水分配系数有关。如林可霉素的脂溶性差，脂水分配系数小，吸收不好。2-O- 丁酰基林可霉素的脂水分配系数增大，吸收也改善，而且在体内的酶催化水解快，能达到药 物修饰的效果。 五、延长药物作用时间： 药物的转运和代谢快，作用时间较短。为了维持有效血浓度，必须反复给药，给治疗带来诸 多不便。如修饰结构，可使作用时间延长。如红霉素碱作用时间短，6 小时给药一次，修饰 为乳糖酸红霉素盐，则作用时间延长，8～12 小时给药一次。作用时间短的药物，制成大分 子盐，一般可使作用时间延长，而且对淋巴系统有高的亲和力，浓度高，对治疗有利。链霉 素、新霉素、紫霉素的聚丙烯酸盐、磺化或磷酸化多聚糖醛酸盐等均有此效果。 六、降低药物的毒副作用： 如菸酸为抗糙皮病的维生素，缺点是忍受时性差，并有刺激性，易引起血管扩张、面部潮红 和皮肤发痒。羧基经化学修饰后形成菸酰胺，疗效不变，副作用降低。修饰后形成菸羟肟酸， 效果相同。 毒副作用有的某些酸、碱性药物，修饰成适当的盐，毒副作用可以减轻。特别是将碱性药物 作成氨基酸盐或酸类维生素盐；将酸性药物作成胆碱盐。维生素C 氯喹盐的毒性比磷酸氯喹 低；硫酸双氢链霉素对第八对颅神经及肾脏有毒害，但抗坏血酸、泛酸和氨基酸双氢链霉素 的急性毒性显著降低，并且溶解度增大，其中以抗坏血酸双氢链霉素的LD50 最大，毒性最 小。胆茶碱对胃肠道的刺激性比氨茶碱轻。 七、消除药物的不良臭味： 不少抗生素类药物有很强