大肠埃希菌AcrABTolC外排泵表达水平调控机制的研究进展论文.docVIP

　　大肠埃希菌AcrABTolC外排泵表达水平调控机制的研究进展论文 马红霞 马述清 刘玉堂 伞治豪 【摘要】 AcrABTolC外排泵的过量表达是引起大肠埃希菌多重耐药的主要原因。AcrABTolC外排泵的表达水平主要受其正向调节因子、负向调节因子以及环境中的化学物质等调节。本文综述了近年来AcrABTolC外排泵调控因子方面的研究进展。 【关键词】 大肠埃希菌； 耐药性； 外排泵； AcrABTolC ABSTRACT Overexpression of the AcrABTolC efflux pump is the major contributor to multidrug resistance of Escherichia coli. The expression level of the AcrABTolC efflux pump is principally regulated by its upregulation factors, doical materials, etc. This article reviep for the past fep; AcrABTolC 药物外排泵是能将有害底物排除菌体外的一组转运蛋白，其过量表达可引起细菌对抗生素耐药的机制早在20世纪70年代中期就引起了科学家们的关注［1］。根据氨基酸序列的同源性，通常将细菌的药物外排泵分为5个超家族：易化子(major facilitator，MF)家族、多药和毒物外排(multidrug and toxic efflux，MATE)家族、耐药结节细胞分化(resistancenodulationdivision，RND)家族、小多重耐药(small multidrug resistance，SMR)家族以及ATP结合盒(ATP binding cassette，ABC)家族［2］.freelol/L氯化钠的共同作用下或在LB培养基的稳定生长期内，尽管acrAB基因对其它调控因子产生的强烈反应仍然存在，但acrR的负向调节作用丧失，导致大肠埃希菌的acrAB基因的转录增加，上述因素统称为“一般窘迫信号(global stress signals)”［14］。 1.2 MppA对AcrAB外排泵的调节 大肠埃希菌的周质连接蛋白MppA对acrB的转录亦起负向调节作用。有人推测MppA可能通过减小膜两侧质子压力差而导致转运子AcrB的能量缺乏。 另据报道携带mppA无意义突变的大肠埃希菌K12株，可产生过量的转录激活因子MarA，引起AcrABTolC外排泵的过量表达，表现出对多种抗生素和环己烷显著增强的耐药性；此外，mppA的无意义突变尚可引起细胞质的GadA、GadB和一些尚不能确定的细胞质膜蛋白的表达量增加以及外膜蛋白OmpF的表达量显著降低，因此mppA可调节包括marA基因在内的若干基因［15］。 2 AcrABTolC外排泵的正向调节因子 2.1 MarA对AcrABTolC外排泵的调节 AcrABTolC外排泵的表达主要受XyIS/AraC家族的三个调控因子(MarA、SoxS和Rob)调节(图1)。三者均需结合到DNA上而发挥作用，且与DNA结合区域的氨基酸序列均高度保守［16］。 MarA是由129个氨基酸组成的典型调控因子，大小与XyIS/AraC家族调控因子的DNA结合区相当。MarA在细胞内的表达水平受MarR控制，能结合MarO的二聚蛋白MarR在抑制自身表达的同时，尚可抑制marRAB两个操纵子的表达。MarA亦可提高自身的转录水平，marA作为一个单体可与marRAB启动子上方marO连结，激活marRAB的转录，提高MarA在细胞内的表达量，随后与mar调节基因启动子邻近的acrAB和tolC结合，促进其转录［17］(图1)。此外，MarA的表达诱导micF反义RNA的合成，可下调外膜孔蛋白OmpF的表达以及促进AcrABTolC外排泵的过量表达［18］。 2.2 SoxS对AcrABTolC外排泵的调节 SoxS是由107个氨基酸组成的小分子蛋白质，大小也与XyIS/AraC家族调控因子的DNA结合区相当。蛋白组学及遗传学常规分析结果显示，SoxS可激活17个基因或操纵子的表达，包括编码Mn超氧化物歧化酶的sodA、编码NADPH铁氧化还原蛋白的fpr、编码反义RNA的micF、编码环磷鸟苷水解酶的ribA、 编码黄素氧化还原蛋白A和B的fldA与 图1 MarA、SoxS、Rob、SdiA和FIS蛋白对大肠埃希菌acrABtolC基因表达的调控图谱［17］fldB、编码核酸内切酶IV的nfo、编码多重抗生素耐药性操纵子的marRAB、编