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新药研发思路与新剂型的药理毒理设计 程鲁榕  国家食品药品监督管理局药品审评中心 （仅代表个人观点） 一、概述 二、研究思路 三、试验设计要点 四、应注意的问题 新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 概述 新药剂型研究的目的 省时、节约的二次开发途径 充分挖掘和发挥可能的优势 提高安全、有效、可控潜能 延长药品的专利和市场寿命 三小：毒性、用量、体积 三定：定时、定位、定量 四效：高效、速效、长效、靶效 便于：生产、贮存、运输 改变药物本身的特性 增加理化稳定性 增加药物的表面积和溶解度 加快溶出速度或改善药物的代谢特征 提高疗效 延长T1/2、维持有效血浓、提高生物利用度 增加对靶组织或系统的定向选择性、滞留性、 减低毒性 降低剂量、控制峰浓度和/或组织浓度 减轻对靶组织或器官的剌激性 提高顺应性 便于给药 - 给药次数、种类和漏药率 便于服用 - 矫味、体积 临床的考虑 用药人群 成人、老人、儿童、孕妇 正常人与病人 临床适应证 局部与全身、急症与慢性病 药物的相互作用 疾病合并用药的可能性 立题是否成立？ - 增效 - 减毒 - 临床依从性 - 新的潜在危险 剂型的考虑 制剂本身特点 主要成分的理化性质 稳定性 制剂处方 工艺、质量、辅料 质量能否保证？ - 安全 危险性增加? - 疗效 靶向目标? 可能涉及的申报项目 试验设计基本思路 主要试验要求 可能涉及的申报项目 16、药理毒理研究资料综述。 ??? 17、主要药效学试验资料及文献资料。 ??? 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 ??? 19、急性毒性试验资料及文献资料。 ??? 20、长期毒性试验资料及文献资料。 ??? 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血 管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全 身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 ??? 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响 的试验资料及文献资料。 ??? 23、致突变试验资料及文献资料。 ??? 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 ??? 25、致癌试验资料及文献资料。 ??? 26、依赖性试验资料及文献资料。 ??? 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。   视具体情况 科学增减  研究思路： 药代先行，侧重比较- 有效/毒成分 指标成分 根据结果考虑增减其它研究：  研究思路： 药代无法进行- 考虑比较研究 药效比较 急毒比较 长毒比较 其它研究 主要试验要求 试验药物：处方辅料、理化性质、配制 试验动物：考虑剂型、动物敏感性 给药途径：拟临床途径，替代说明理由 给药方式：特殊剂型详述 给药方案：临床拟用方案 剂量设计：依不同试验要求 试验对照：根据试验要求 观察指标：针对特点 观察时间：能反映发挥剂型特征的过程 药代动力学 - 全面的PK(ADME)及动力学规律试验 创新药 - 选择性的进行PK研究 新剂型（如速、缓、控释制剂等） 改变给药途径的制剂  与主要药效、毒理研究相同的剂型 生物利用度/等效试验：首选原发厂 啮齿（大/小鼠）、非啮齿（犬/猴） 优先选与药效、毒性试验一致的动物 药效 侧重比较药效学研究：量效、时效关系 同水平比较的剂量设计： 体内：3个剂量 或测定ED50值 体外：通常不采用 试验对照 空白、溶媒、阳性药、模型… 阳性对照 首选原发厂家或高质量的 侧重比较毒理学研究 了解临床适应证和用药特点 根据药物特点选择动物 刺激性试验可结合于该试验 长周期试验可分阶段申报 目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统、QTc间期延长 根据特点增加相关系统 技术要求：基本同药效研究 动物：使用麻醉动物应排除影响 可考虑免做安全性药理研究 药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布很少） 细胞毒类的药物用于晚期癌症病人 高特异性结合受体靶点