类风湿性关节炎研究重大突破找到治疗新标靶.PDFVIP

類風濕性關節炎研究重大突破：找到治療新標靶 主講人: 臺北榮總張副院長德明 103/04/14 抗「炎」如抗「癌」！榮總找到類風濕性關節炎治療新標靶 抗「炎」如抗「癌」！榮總找到類風濕性關節炎治療的可能新標靶。台灣 約有十萬人罹患類風濕性關節炎，患者因關節滑囊持續發炎，不僅發病時疼痛 難耐，也常因關節發炎變形、損壞，導 致日常活動受限、甚至失能。要如何阻 斷這條發炎途徑？榮總研究團隊找到了一組全新調控機制。 榮總研究顯示，類風濕性關節炎患者的關節滑膜纖維母細胞(FLS)會受到發 炎物質(IL-1β)刺激調控，釋放一種上皮生長因子AREG 以及該生長因子活化所 需要的酵素TACE ，進而啟動一系列反應，使得蛋白質分解酵素(MMP-1) 、鈣 黏蛋白(cadherin-11)等與軟骨侵襲破壞相關的酵素增加，進而造成關節與骨骼 破壞、使病情更加惡化。 鎖定新標靶 終止”滑膜增生→軟骨、骨頭破壞-→軟骨和骨頭壞死”三部曲 57 歲林小姐是罹病30 多年的老病號，30 多年前開始出現手指關節僵硬、 腫脹疼痛等症狀，原以為是骨科問題，跑遍了坊間醫院，吃遍了各種止痛藥， 2 年後才確診是罹患類風濕性關節炎，但這段時間裡，手部關節已經變形，林小 姐吃飯、盥洗等日常生活都成了問題，雖然治療後，疼痛的程度已顯著減輕， 但變形損壞的關節卻再也無法恢復成原本的樣子。 醫師表示，了解此一機制後，未來若能鎖定相關標的、設計治療藥物，將 可望延緩、甚至停止滑膜細胞侵襲、增 生，也就能從疾病的更上游、延緩類風 濕性關節炎的病理進程。 近年癌症標靶治療正夯，這類標靶藥物主要是利用癌細胞上特有的標記當 成標靶，鎖定癌細胞殺滅。台北榮民總醫院副院長張德明指出，本研究也就是 把腫瘤治療的觀念，應用在類風濕性關節炎上，嘗試尋找出類風濕性關節炎病 理機轉中的「標靶」。 張德明副院長指出，類風濕性關節炎的組織中，有一個類似癌細胞的病 灶，也就是「滑膜細胞」。滑膜細胞跟腫瘤細胞一樣，會快速增生、會侵襲，進 而造成軟骨以及骨頭的壞死。這個研究就是要看看，滑膜細胞上是不是也有像 腫瘤細胞上一樣的「標靶」。設法找到標靶後，如果能夠直接抑制滑膜細胞的增 生與侵襲，也就能在疾病的更上游，控制、延緩類風濕性關節炎的病理過程。 1 不只在下游澆水 、還要從上游關火 目前類風濕性關節炎患者主要使用的藥物包括非類固醇抗發炎藥、疾病修 飾抗風濕病藥 (disease modifying anti-rheumatic drugs ，DMARDs) ，以及 生物製劑等。已經核准的生物製劑當中，有一些是直接對付發炎物質例如抗腫 瘤壞死因子 (TNF-α) 、第六介白質(IL-6) ，另外也有對抗免疫細胞，例如T細胞 拮抗劑以及 B細胞去除劑等。 張德明副院長解釋，除了從下游去中和發炎介質、阻斷發炎反應，對抗免 疫細胞之外，未來若能找到新的藥物，搭配從上游針對新的標靶阻止滑膜細胞 增生、侵襲，因此，這是另一標靶的選擇，生產對抗 AREG單株抗體，來治療 風濕性關節炎，可望提高治療成效。 滑膜纖維母細胞發炎物質溫床、滑膜細胞增生 類風濕性關節炎是一種慢性自體免疫疾病，病人的關節滑膜囊裡充滿了過 多的淋巴球，而滑膜增生則是此病的特徵。滑膜增生引發持續性的發炎，誘發 蛋白分解酵素，造成軟骨組織破壞，也就造成關節炎持續惡化。 在這個過程中，滑膜纖維母細胞因為會分泌相關促進發炎因子、並吸引免 疫細胞，一般認為扮演著重要影響角色。 目前已知，包括血小板生長因子 (PDGF) 、上皮細胞生長因子(EGF) 、纖維 母細胞生長因子(FGF)等生長因子，以及細胞激素如IL-I 、TGF-β、TNF-α、IL- 6都可能與滑膜細胞增生相關。 至於本研究則是針對上皮生長因子中的AREG 。AREG是一個有 252個胺 基酸的蛋白質，需經過酵素修飾、活化後，才能發揮作用。這次研究顯示，在 滑膜纖維母細胞中，IL-1β促進 AR