第二章药物合成工艺路线的设计与选择-2.ppt

药物合成设计——最富有挑战性与创新性 1828年Wohler偶然使氰铵酸转化成尿素 打破了“生命力”学说 开创了人工合成新纪元 1859年Kekule建立了化学结构理论 奠定了人工合成的理论基础 1902年Willstatter合成天然产物托品醇 天然产物人工合成第一个里程碑 1917年Robinson发明了托品酮合成法 合成反应与技术研究的突破 探索合成路线设计的理论与策略 研 究 合 成 设 计 的 技 术 手 段 寻找化合物合成的最佳路线 合成设计四大步骤 目标分子(Target Molecule):合成目标物 合成子(Synthons): 逆向合成分析时， 目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子 a-合成子——正离子 ? ，亲电性 Ra a0 a1 a2 a3 d-合成子——负离子 ? ，亲核性 Rd d0 d1,2 d1 d2 d3 r - 合 成 子 (自由基) e - 合 成 子 (分子) 逆向合成子(retrons):逆向合成分析时 ， 目标分子中宜转化的结构单元 —经典反应为依据的逆向合成子 实例练习 切割（Disconnection，简称 dis） 连接（Connection，简称 con） 重排（Rearrangement，简称 rearr） 官能团转换（FGI、FGA、FGR） 逆向合成分析手段（一） 切割（Disconnection，简称 dis） 找出逆向合成子, 按相应规律进行切割 （主要依据单元反应） 逆向合成分析手段（二） 连接（Connection，简称 con） 条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件） 连接后能生成一种理想的逆向合成子（优先选择） 逆向合成分析手段（三） 重排（Rearrangement，简称 rearr） 找出分子中重排反应可生成的结构 逆向合成分析手段（四） 官能团转换（FGI、FGA、FGR） 官能团转换三种方式 官能团互换（ FGI ） Functional Group Interconversion 官能团添加（FGA） Functional Group Addition 官能团除去（FGR） Functional Group Removal （1）官能团互换（ FGI ） Functional Group Interconversion （2）官能团添加（ FGA ） Functional Group Addition （3）官能团去除（ FGR ） 逆向合成分析基本原则 对称切割可简化合成路线 不稳定结构先切割、或先转化官能团 影响反应活性或选择性的基团先转化 C—X键相邻的C—C键优先切割 C —Z键优先切割(酰胺、酯、醚) 切割点靠近中部可提高合成汇聚性 C—C键优先切割多分叉点 多环分子公共原子间的键优先切割 C=C优先切割 饱和碳链添加致活基， 多分支优先添加 第二部分：一基团切断合成设计 醇的合成设计 醇衍生物的合成设计 烯烃的合成设计 芳香酮的合成设计 羧酸的合成设计 饱和烃的合成设计 醇的合成设计 叔醇含有两个相同基团可同时切断 六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应切断 醇衍生物的合成设计 醇的衍生物均可转化成醇再切断 烯烃的合成设计 醇脱水生成烯烃 芳香酮的合成设计 设计原理: Friedel - Crafts反应 羧酸的合成设计 饱和烃的合成设计 小 结 分子切断标准 (1) 最佳反应机理 (2) 最大步骤简化 (3) 最适反应试剂 综合练习题 第三部分：二基团切断合成设计 ?-羟基羰基化合物 ?,?-不饱和羰基化合物 1,5-二羰基化合物 1,5-二羰基化合物 不选择b切断的原因: 1.中间体B的合成较A的合成难 2.中间体A引入一个控制基COOEt, 即利于烷基化的合成又利于Michael