抗生素在肝脏疾病中的应用.docVIP

抗生素在肝脏疾病中的应用 一、抗生素对肝脏毒副作用的主要机制 肝脏为体内的主要代谢器官，对口服药尤然。很多抗菌药物及其代谢物可引起肝脏损害，或影响其代谢酶的功能。其机制一般可分为：1、中毒，主要由药物代谢物引起；2、过敏，与剂量大小虽无关系，但剂量大者的发生率有时较高；3、药物对代谢酶的影响。 能引起肝脏损害的药物主要有四环素类、红霉素酯化物、磺胺药、抗结核药物（异烟肼、利福平等）、呋喃唑酮等，其他尚有β内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类等）、两性霉素B等。 四环素静脉注射量较大或长期口服时有可能引起乌发或亚急性肝细胞脂肪变性，孕妇、长期口服避孕药者、肾功能或肝功能减退者及血浆清蛋白低下者尤易发生，药物的血浓度增高为发病的主要环节。临床表现似急性病毒性肝炎，病情进展迅速，有中等度黄疸，上消化道出血及全身出血倾向等，妊娠者多早产死婴，病死率高。病理检查可见肝细胞内广泛分布小脂滴，主要为三酰甘油（甘油三脂），细胞核仍位于中心。免疫荧光检查显示四环素定位于线粒体，干扰肝细胞内蛋白质的合成，进而使脂蛋白的合成减少，加以三酰甘油的排泄受损，因而导致脂类在肝脏中沉积。 红霉素的酯化物可引起胆汁淤积性黄疸，鉴于其发生率较高，因此有人认为属毒性反应，但由于：1、初次发病一般在服药10～20天以后，再次用药则发病时间提前；2、发病与剂量大小无关；3、肝组织学检查偶见肝细胞坏死，主要为胆汁淤积及嗜酸性粒细胞浸润，故不少作者认为是变态反应所致。临床表现主要有黄疸、瘙痒、上腹痛，可伴有发热，上腹痛较著者可误诊为胆管疾病；恢复迅速，无后遗症，周围血象提示嗜酸粒细胞增多。大环内酯类中最易引起本病者为无味红霉素，其他台红霉素乳糖酸盐、交少霉素、罗红霉素待偶也可引起。 磺胺药也有引起肝脏损害的可能，临床上出现类似肝炎的表现，肝活检示肝坏死，可伴有发热、关节痛、皮疹、嗜酸粒细胞增多等。严重者可以展为急性或亚急性肝坏死。发病机制中可能毒性和变态反应两者兼而有之。 抗结核药物中异烟肼、利福平、对氨水杨酸（PAS）、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺等均可引起一定肝损害，主要是毒性反应。异烟肼在肝内分解为异烟酸和乙酰肼，乙酰肼可与大分子物质以共价键结合而引起肝损害，快乙酰化者由于乙酰肼积聚较多，故发生率较高。异烟肼的肝毒性可分为轻型和肝炎型两种，前者占应用者中10％，后者约1～2％；轻型可完全无症状，仅有转氨酶升高；而肝炎型则可出现病毒性肝炎的各种表现，且往往较危重。过敏反应如皮疹、关节炎等很少出现。利福平对肝脏的毒性表现为转氨酶升高、肝肿大、黄疸等，以一过性转氨酶升高最为多见；与异烟肼使用尤易发生。此外，利福平尚可与胆红素竞争蛋白结合部位，使游离胆红素增多而导致高胆红素血症。 呋喃唑酮、呋喃妥因等的肝损害可能为一种免疫反应，主要表现为胆汁淤积，偶伴有散在性肝细胞坏死，多发生在用药后数周。临床上可出现发热、皮疹、黄疸、嗜酸粒细胞增多等，预后良好。 两性霉素B的疗程一般较长，在过程中常可出现肝毒性如转氨酶升高、黄疸、肝肿大等，剂量圈套时尤然。 很多抗菌药物如β内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类等）、氟喹诺酮类（依诺沙星、氧氟沙星等）、林可霉素类、大环内酯类（麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、红霉素及其新衍生物罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等）、灰黄霉素等均偶可引起肝损害，表现为一过性或短暂的血清转氨酶升高。 二、胆汁排泄 红霉素等大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分由肝胆系统排泄，并有部分药物经胆汁排入肠道后重新吸收入血，形成肝肠循环。上述药物的胆汁浓度均高，可达血浓度的数倍至数十倍；氨基糖苷类和氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中亦可达一定浓度，但氯霉素、多粘菌素类、主要经肾排泄的头孢菌素类如头孢唑啉、头孢他啶等以及万古霉素等则在胆汁中的浓度很低，因此该类药物不宜作为胆系感染的首选药物，必要时氯霉素可联合其他药物用于胆系感染的治疗。病情较重者也可选用广谱青霉素类与氨基糖苷类联合，如哌拉西林联合庆大霉素；也可酌情选用新头孢菌素类，如头孢哌酮、头孢曲松等。 药物 胆汁/血浓度比值 药物 胆汁/血浓度比值 青霉素 0.5 妥布霉素 0.1～0.2 氨苄西林 1.0～2.0 链霉素 0.4～0.3 哌拉西林 10～15 卡那霉素 1.0 美洛西林 10 头孢唑啉 0.7 多四环素 10～20 头孢噻吩 0.4～0.8 红霉素 8～25 头孢氨苄 0.16 克林霉素 2.5～3.0 庆大霉素 0.3～0.6 氯霉素 0.2 头孢羟氨苄 1.0 氯曲南 0.6 头孢孟多 3～4 利福平 100 头孢呋辛 0.4 甲硝唑 1.0 头孢噻肟 0.1～0.5 酮康唑 微量 头孢他啶 0.3 磺胺甲恶唑 0.4～0.7 头孢唑肟 0.1～0.3 万古霉素 0.5 头孢