06药剂学-第三章a资料.pptVIP

第三节 药物稳定性的研究方法-2 上次课的重点总结：公式判定 Test A、k=Ae-E/RT B、lgk=lgk∞－kZAZb/ε C、lgk=lgkH+-pH D、lgk=lgk0+1.02ZAZBμ1/2 E、lgk=lgkOH-+lgkw+pH 溶剂介电常数对药物降解反应影响方程式 专属酸催化对降解速度常数影响的方式程式 离子强度对药物降解反应影响的方程式 温度对药物降解反应影响的方程式 专属碱催化对降解速度常数影响的方程式 稳定性试验的目的 1.考察原料药和药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律； 2.为药品生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据； 3.确定药品有效期。 稳定性试验包括： 影响因素试验：适用原料药考察，用1批原料药 加速试验：适用于原料药与药物制剂的考察，用3批供试品 长期试验：适用于原料药与药物制剂的考察，用3批供试品 1. 影响因素试验 影响因素试验（强化试验stress testing）是在比加速试验更激烈的条件下进行。 原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物； 供试品可以用一批原料药。 1.高温试验 供试品开口置适宜的洁净容器中，60 ℃温度下放置十天，于第五、十天取样 若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40 ℃条件下同法进行试验。 若60 ℃无明显变化，不再进行40 ℃试验。 2. 高湿度试验 供试品开口置恒湿密闭容器中，在25 ℃分别于相对湿度90?5%条件下放置10 d，于第五、十天取样. 若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75?5%条件下；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求。 恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液； NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5～60℃） KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃） 3. 强光照射试验 供试品开口放置，照度为4500?500Lx 放置十天（总照度量为120万Lx·h），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。 有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2） 稳定性试验的总结 影响因素试验用于原料药；而后两者用于原料＋制剂； 原料药用1批，后两种试验皆是3批； 三个试验测定的次数:2，5，8； 当影响因素试验使得药物质量变化时，就将条件降低为加速试验的条件； 2. 加速试验 加速试验(Accelerated testing)是在超常条件下进行 适用于:原料药物与药物制剂 供试品三批，按市售包装，在温度40?2 ℃，相对湿度75?5%的条件下放置6个月。 2. 加速试验 试验样品：3批、拟上市包装（带包装） 试验条件： 一般制剂 : 40?2 ℃；75±5% RH 混悬剂、乳剂： 30?2 ℃； 60?5% RH 塑料袋、塑料瓶包装：25?2 ℃； 60?10% RH 考查时间：0、1、2、3、6个月 3个月资料:用于新药申报临床试验； 6个月资料:用于申报生产； 3. 长期试验 试验样品：三批、市售包装 试验条件： 一般 25?2 ℃；60±5% RH 特别不稳定的：6?2 ℃； 60?5% RH 考查时间：3、6、9、12、18、24、36个月 6个月数据可用于新药申报临床研究； 12个月数据可用于新药申报生产。 稳定性重点考查项目 药物稳定性的加速试验研究方法 （1）经典恒温法 依据:阿仑尼乌斯方程；温度恒定； 试验温度:3～5个；每个温度至少4个试验间隔； 要求活化能的范围、反应级数、机制不变； 化学动力学参数的求算:图解法和统计学方法（更准确、合理） （2）线性变温法 经典恒温法的步骤 k=Ae-E/RT lgk=-E/2.303RT + lgA 1. 预试验确定实验温度和取样时间 2. 测定各温度各时间点药物的浓度 3. 以同一温度的lgC对t作图，求kT。 4. 以k对1/T作图，求回归方程，求出E。 5. 将T=298℃代入回归方程，求出室温下的反应速率常数 t0.9=0.1054/k，求得药物的有效期 具体实验方法 例题：某药物制剂，在40℃、50℃、60℃、70℃四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见下表. 例2 每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25℃下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应， 问：（1）第40天时的含量为多少？ （2）半衰期为多少？ （3）有效期为多少？ 解：（1）求k： 由C =C0 e-K/RT 可知