10线粒体遗传病.ppt

线 粒 体 遗 传 病  Leber遗传性视神经病是第一种被证实由线粒体DNA突变导致的母系遗传疾病。 目前已经发现了至少有18种错义突变可直接或间接地导致这种疾病的出现。这些突变分别位于线粒体基因组编码9种呼吸链蛋白质的基因中,涉及呼吸链复合体Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ。 （三）、遗传学基础 Leber遗传性视神经病 Leber遗传性视神经病可分为两种类型： 第一种类型：单个线粒体DNA突变就足以导致出现临床症状。在第一种类型的病例中，90％的患者存在有三种突变 MTND1*LHON3460A MTND4*LHON11778A MTND6*LHON14484C 第二种类型：需要二次突变或其他变异才能出现临床症状。 Leber遗传性视神经病 MTND4*LHON11778A： Wallance突变 在具有上述三种突变的第一种类型的病例中， Wallance突变占了50－70％。 该碱基替换使酶复合体ⅠND4亚单位中的第340位高度保守的精氨酸变成了组氨酸，从而影响了线粒体能量的产生。 利用Wallance突变可以对大约50％的LHON家系用限制性酶切片段分析技术进行基因诊断。 Leber遗传性视神经病 11778 G MTND4*LHON11778A SfaNⅠ MaeⅢ normal abnormal normal abnormal Leber遗传性视神经病 原理： normal abnormal PCR，酶切 SfaNⅠ MaeⅢ Leber遗传性视神经病 肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病 （myoclonnus epilepsy and ragged-red fibers , MERRF） （一）、临床症状 通常在儿童期发病，病程可持续很多年。 脑和肌肉组织受累，常常出现多系统紊乱症状 ： 肌阵挛性癫痫的短暂发作 共济失调 痴呆 感觉神经性听力丧失 呼吸异常 心肌病 肌肉组织的组化检查可观察到特征性的破碎红纤维。 肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病 破碎红纤维（rag-red fiber） 大量的团块状异常线粒体聚集在肌细胞中，运用酶复合体Ⅱ的特异性染料能将其染成红色。这是由于受累肌细胞中的代谢压力增大引起的线粒体反应。 肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病 （二）、遗传学基础 绝大部分病例是一种tRNA基因发生点突变的结果： MTTK*MERRF8344G MT表示线粒体基因突变， T代表转运RNA， K表示赖氨酸， 8344G表示该基因8344碱基位置的鸟嘌呤变异 肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病 发生在转运RNA基因的这种突变影响了整个线粒体蛋白的合成，除了复合体Ⅱ，所有氧化磷酸化成分的含量降低。 MERRF综合征家系中的线粒体DNA通常为异质性，当突变的线粒体DNA达到或超过90％时，个体将会出现典型的临床症状 慢性进行性外眼肌麻痹 （Kearns-Sayre syndrome） （一）、临床症状 患者可表现一系列的症状： 眼肌麻痹，上睑下垂，四肢肌病，视网膜色素变性，酸中毒，感觉神经性听力丧失，运动失调，心脏传导功能障碍，痴呆。 常在20岁以前发病，多数病人在确诊后几年内死亡。 慢性进行性外眼肌麻痹 大片段的线粒体DNA缺失：常见 DNA的复制：常见 点突变：偶尔 （二）、遗传学基础 1、线粒体DNA的结构改变 慢性进行性外眼肌麻痹 大片段的线粒体DNA缺失 一般只有一处，但其大小和位置在个体间差异 很大，现已发现有一百多种缺失。 这些缺失都在重链和轻链的复制起始区之间， 且缺失区的侧翼有重复序列。 大约1/3的病人在8468碱基位置与13446碱基 位置之间有大约4979bp的缺失，其断裂点在 ATP8和ND5基因内，缺失区两端有13个碱基 的重复序列（5’——ACCTCCCTCACCA）， 常伴有转运RNA基因的缺失。 慢性进行性外眼肌麻痹 DNA的复制：当含有复制的线粒体基因组增加时，某些基因的过度表达将会导致氧化磷酸化亚基的失衡，从而影响呼吸链中蛋