α-突触核蛋白和蛋白质降解系统的交互作用.pdfVIP

生理科学进展 2014年第45卷第2期 突触核蛋 白和蛋 白质降解系统的交互作用 张挽青 Iq~)~ 左 玮 陈乃宏 ， (中国医学科学院北京协和医学院 药物研究所 天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京 100050； 天津中医药大学 ，天津300193) 摘要 一突触核蛋 白(-synuclein)与帕金森病的发病机制有着紧密的联系。0．【synuclein可通过泛 素-蛋 白酶体途径(UPS)和 自噬-溶酶体途径 (ALP)(主要是大 自噬和分子伴侣介导的自噬)进行清 除。而这两种主要蛋 白质降解途径异常会导致仅一synuclein清除受损从而大量沉积。反过来，大量 沉积的仅一synuclein也会引起其变体的产生，从而产生毒性，这将进一步损伤UPS和ALP功能，出现 恶性循环导致神经元的死亡。本文将就以下方面的最新发现进行综述：仅一synuclein的降解方式以 及OL．synuclein对蛋 白质降解途径的异常作用。 关键词 0一【突触核蛋 白；蛋 白酶体；自噬 中图分类号 Q519；R741 OI．一突触核蛋 白(O,／-synuclein)由144个氨基酸组 (二)自噬——溶酶体途径 (autophagy—lysosome 成，是帕金森病(Parkinsongdisease，PD)病理学标志 pathway，ALP) 自噬一溶酶体途径分为三种类型：小 路易小体的主要成分，在PD以及其他突触核蛋白 自噬(microautophagy)、大 自噬(macroautophagy)、分 病的神经元变性过程中发挥着重要作用。其可通过 子伴侣介导的 自噬 (chaperone．mediatedautophagy， 蛋 白质的合成、降解而达到平衡状态。在细胞内，OL— CMA)。其中，研究热点集 中于大 自噬和分子伴侣 synuclein主要通过泛素-蛋 白酶体途径和 自噬-溶酶 介导的自噬…。 体途径清除。两大蛋 白质降解系统损伤将导致 仅- 1．大 自噬 (macroautophagy)：在大 自噬中，内质 synuclein沉积，从而引起 -synuclein变体产生，此 网来源的膜将细胞 内成分进行包裹，从而形成 自噬 毒性变体会进一步损伤蛋 白质降解途径功能，抑制 囊泡。随后 自噬囊泡与溶酶体融合产生 自噬溶酶 其 自身降解的同时也会抑制其他底物的降解。因此 体，进而降解囊泡内成分。大 自噬由以下连续的三 调控 ．synuclein的更新机制对疾病的发生、发展有 步组成：(1)自噬囊泡的形成，这包括启动、成核、底 着重要的影响。 物识别、膨胀扩张(2)自噬囊泡的成熟、转运以及与 一 、 蛋 白质降解途径 溶酶体的融合；(3)底物在 自噬溶酶体的酸性环境 (一)泛素——蛋 白酶体途径 (ubiquitin-protea— 下降解 。 somesystem，UPS) 泛素-蛋白酶体途径主要负责降 2．分子伴侣介导的 自噬 (chaperone—mediated 解寿命较短的蛋白质，由两个步骤组成。第一步中， autophagy，CMA)：CMA途径具有高度选择性，含有 含 76个氨基酸残基的泛素共价吸附于靶蛋 白的赖 KFERQ序列的蛋白质可被胞质中的伴侣蛋白识别， 氨酸残基表面。泛素化是一个三级酶联反应，每一 随后靶蛋 白在组成型热休克蛋 白70Hsc70的协助 步的催化酶分别是：泛素活化酶 (E1)、泛素结合酶 下，展开，与溶酶体结合膜蛋 白2A(LAMP-2A)结合 (E2)、泛素连接酶 (E3)。完成与最初的泛素结合 从而进人溶酶体管腔后最终被降解_3J。 后，多个连续的泛素分子 (最少四个泛素分子)连接 二、a-synuclein主要的降解途径 到靶蛋 白上从而产生多聚泛素链。在第二步中