基因工程药物开发热点——成纤维细胞生长因子家族副本.pdfVIP

中国医药生物技术 2010年 lO月第5卷第5期 ChinMedBiotechnol，October2010，Vo1．5，No．5 DOI：10．3969／cmba．j．issn．1673—713X．2010．05．001 · 述 评 · 基因工程药物开发热点 — — 成纤维细胞生长因子家族 李校望，肖倩，韩静，肖健 成 纤维 细胞 生长 因子 (flibroblastgrowth 应用和推广 ¨。 factor，FGF)是一类具有广泛生物学活性的肽类物 质，是多能信号分子，具有参与细胞增殖、分化和 1 成纤维细胞生长因子在创伤、烧伤中的应 游走等功能 FGF具有很强的促细胞生长作用和广 用 泛的生物学作用，能影响多种细胞的生长、分化及 成纤维细胞生长因子 FGF具有较为突出的促 功能，如血管内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、 血管内皮细胞、表皮细胞、软骨细胞、神经纤维、 成纤维细胞、神经元、星形胶质细胞、卵泡粒层细 胶原的生长作用，在临床医学和整形美容领域均具 胞等。FGF在人发育的各个时期大量表达，在体内 有广阔的应用前景和推广价值，因此，通过基因工 和体外均具有活性，参与血管新生、促有丝分裂、 程方法获得并规模化生产高纯度、高活性的 FGF 细胞分化、细胞迁移、组织创伤修复等。FGF同时 对治疗各类创伤及溃疡具有重要的意义。 也是重要的有丝分裂促进因子，是形态发生和分化 我们科研团队是国内最早开始 FGF新药研究 的诱导因子，在正常生理和病理过程中参与生长发 和开发的课题组，在 20多年 FGF研究当中，我 育和组织损伤的修复过程。大部分 FGF通过结合 们主要的工作如下： 细胞表面的磷酸激酶 FGF受体发挥生物学功能， (1)研究并阐明了FGF在加速创面修复、内脏 FGF可以与肝素和硫酸肝素糖蛋白(HSPG)结合， 缺血性损伤主动修复和防止过度纤维化发生中的 这种结合能增强 FGF和受体的结合作用。最近人 分子机制，探讨 了干细胞诱导分化与融合技术在 们也发现 FGF19、FGF21和 FGF23亚家族具有 促进和加速创面愈合及提高愈合质量方面的内在 调节内分泌激素的功能，如对胆汁酸、胆固醇、葡 联系。 萄糖、维生素 D和磷酸盐起到内稳调节器的作用， (2)通过对 FGFs突变体结构功能的深入研究， 这种作用的发生主要依赖于靶向组织中 klotho蛋 首次在国内外开展 rhaFGF和 rhbFGF 的临床研 白质的存在。 究，完成大规模的烧伤、慢性难愈性创面 (如糖尿 与成纤维细胞生长因子信号异常相关的人类 病患者的慢性创面、褥疮、瘘道和慢性溃疡)、慢 疾病在国内外早有报道。发挥异常调控作用的成纤 性肉芽创面及整形手术后创伤愈合三期临床实验， 维细胞生长因子信号能促进病理条件的形成，其作 首次进行 FGFs的人体剂量效应关系、药代动力学 用机制是通过使其配体突变，增加或减少其本身的 及安全性评价，为基因工程药物临床药理学研究提 作用。例如：FGF23在常染色体显性遗传低磷性佝 供重要经验，研究结果被 TheLancet、WoundRepair 偻病中功能增加，FGF10在 LADD 综合征 中功能 Regen等国际杂志报道。 降低，FGF3在耳聋患者中功能降低，而 FGF8在 (3)课题组研究发现，rhaFGF、rhbFGF在有效 卡尔曼综合征患者中功能降低。使用外源的 FGFs、 剂量范围内可促进表皮细胞生长、新毛细血管增生 抗体或小分子进行治疗是 目前较先进的治疗手段， 及胶原蛋白和弹性纤维的合成，无明显的毒副作 FGFs应用越来越广泛。重组 FGF7开始用于治疗 化疗弓l起的口腔黏膜炎。