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浅谈白化病的遗传研究 东北师范大学生命科学学院09级生物科学类 张邦蛟 1254409007 130024 图2 已开展白化病患病率调查的省、市及地区示意图 图中实点示已开展白化病患病率调查的省、市或地区,实点大小示调查样本的相对大小 以上调查资料显示,我国不同地区的白化病患病率有所不同。从调查的数据看,东北地区白化病患病率相对较低,在0.035‰~0.0413‰之间。西北及西南地区,如甘肃、成都等省市,白化病患病率则较高,在0. 11‰~0. 18‰之间。中东部地区除江西省患病率(0. 12‰)较高外,其他地区(如山东省、武汉市等)患病率居中。由此可见,不同地区的白化病患病率有所差异,这可能与各地区遗传背景、近亲婚配情况等因素有一定关系,也可能在一定程度上受调查样本大小的影响。综合全国各地迄今共计约400万人的群体调查资料,我国大陆白化病平均患病率为0. 0513‰(1/19, 476)。 5．白化病产前诊断方法 5.1胎儿头皮或皮肤毛囊活检电镜诊断　上个世纪60年代,根据白化病患者皮肤或头皮毛囊黑色素细胞内酪氨酸酶的活性,人们将白化病分为酪氨酸酶阴性(tyrosinase-negtive)和酪氨酸酶阳性(tyrosinase-positive)两种。酪氨酸酶阴性的白化病患者,电镜下皮肤或毛囊黑色素细胞内只能看到发育早期的黑色素小体(Ⅰ期和Ⅱ期),无晚期(Ⅲ和Ⅳ期)黑色素小体;而酪氨酸酶阳性白化病患者,由于残存部分酪氨酸酶的活性,电镜下能看到Ⅲ期黑色素小体,但无Ⅳ期黑色素小体。1983年Eady等通过胎儿镜活检电镜检查,对一名来自中东地区曾生育过白化病患儿的孕妇,完成首例白化病的产前诊断。该孕妇妊娠20周,胎儿镜下见胎儿皮肤粉红色,头发稀疏,无色素沉着。取胎头后部头皮,电镜下可见黑色素细胞内Ⅰ期和Ⅱ期黑素小体,无Ⅲ期和Ⅳ期。1994年Shimizu等将妊娠20周正常胎儿皮肤毛囊黑色素细胞与左旋多巴孵育后,电镜下看到早期(Ⅰ-Ⅱ期)黑色素小体发育成熟为晚期黑色素小体(Ⅳ期),白化病患者却不存在这种情况。他通过超声引导下胎儿皮肤活检,成功诊断1例妊娠20周的白化病胎儿。同胎儿镜头皮活检电镜诊断的方法比较,超声下皮肤活检加左旋多巴反应电镜诊断操作更具有可行性、准确性和安全。目前为止,该方法仍是国外常用的产前诊断手段,限于酪氨酸酶活性阴性的白化病,仅能对一半左右的白化病做出产前诊断,受孕周限制。 5.2胎儿镜直接诊断　根据中国人种族黑发的特征,通过胎儿镜观察胎儿头发颜色,可直观诊断胎儿是否患有白化病。上世纪80年代初,北京协和医院开始使用胎儿镜进行白化病的 产前诊断。协和医院的资料显示:1986-2004年12月24年期间共检查高危孕妇114例,检出白化病胎儿23例,误诊3例。胎儿镜检查所致自然流产率可达5%。由于存在手术中羊水 血染、胎儿位置不好或者胎儿尚未长出毛发等原因,约15%-20%胎儿得不到确切的诊断。通过肉眼观察胎儿头发颜色,有可能将胎儿毳毛看成胎儿头发,导致误诊。另外,OCA2及OCA4型白化病胎儿头发可能是黄色或棕黄色,与正常胎儿头发颜色存在一定重叠,判断是否为患儿较困难。同胎儿皮肤、毛囊活检电镜诊断比较,胎儿镜直观诊断较方便,快速,但因受主观因素影响较大,影响结果的准确性。 5.3产前基因诊断　1994年日本Shimizu等完成首例白化病产前基因诊断,他先提取先证者及其父母外周血白细胞DNA,利用PCR扩增、等位基因特异性寡核苷酸法(ASO)检测TYR基因第1、2号外显子,发现先证者为2号外显子插入碱基C的突变纯合子,而父母分别为携带插入碱基C突变的杂合子。明确该家系基因突变后,妊娠14周时行羊膜腔穿刺获得羊水细胞,提取胎儿基因组DNA进行基因分析,诊断胎儿为杂合子并经分娩证实。1995年Falik-Borenstein等利用PCR扩增、SSCP-HDX(heteroduplex)方法为一名曾生育白化病患儿的孕妇在妊娠中期实施产前基因诊断,同时行胎儿头皮活检电镜诊断作对照,两种方法均诊断胎儿为白化病并经分娩证实,但胎儿出生后头皮有一块缺损,考虑为胎儿镜活检损伤。1997年Lee等利用PCR扩增、SSCP-HDX(heteroduplex)、限制性酶切法及ASO法分析1个白化病家系TYR突变基因,通过早孕期绒毛活检,诊断胎儿为白化病,将白化病的产前诊断提前至早孕期。 参 考 文 献 【1】袁　萍,李　卓,夏　涛,等.中国白化病群体调查研究25年-回顾与展望[J].中国优生与遗传杂志, 2006, 12. 【2】龙 燕,刘俊涛. 白化病产前诊断的研究进展[J].实用妇产科杂志，2009,12. 【3】余元勋,马 旭,余国斌.中国遗传咨询[M].第1版.合肥:安徽科学技术出版社,2003. 【4】李 卓